Oksidatiivinen stressi astmassa
Oksidatiivinen stressi ja alueellinen hengitysteiden uusiutuminen ja fibroosi lihavassa astmassa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
ABSTRAKTI
Liikalihavuus, merkittävä rinnakkaissairaus ja mahdollinen astman modulaattori, vaikuttaa lähes 40 prosenttiin astmaatikoista Yhdysvalloissa ja lisää sen vakavuutta. Liikalihavat astmaatikot eivät reagoi yhtä hyvin tavanomaisiin tulehdusta ehkäiseviin hoitoihin, ja uudet astmaan kohdistuvat biologiset lääkkeet ovat vähemmän tehokkaita lihavilla astmaatikoilla kuin laihoilla. Lihavilla eläimillä tai lihavilla astmaatikoilla on tehty hyvin vähän tutkimusta, mikä on johtanut suureen tietovajeeseen.
Astman avainpiirre on hengitysteiden uusiutuminen ja fibroosi, joka määritellään laajasti potilaiden hengitysteiden seinämän rakenneosien jakautumisen, paksuuden, koostumuksen, massan tai tilavuuden muutokseksi verrattuna terveisiin potilaisiin. Hengitysteiden uusiutumista on vaikea diagnosoida liikalihavilla potilailla, koska mekaaniset muutokset rintakehän mukautumisessa voivat myötävaikuttaa havaittuihin fysiologisiin muutoksiin. Klassisesti todisteet hengitysteiden uusiutumisesta ja fibroosista paljastuvat kiinteänä hengitysteiden tukkeutuneena spirometriassa. Spirometria ei kuitenkaan ole vain herkkä perifeerisille hengitysteille, joissa tapahtuu hengitysteiden uudelleenmuotoilua, vaan se ei pohjimmiltaan kykene paikallistamaan uudelleenmuotoilun ja fibroosin paikkoja. Siten kriittinen tutkimusrajoitus astman hengitysteiden uudelleenmuotoilun ja fibroosin tutkimuksessa on sairauden aktiivisuuden alueiden määrittäminen sairauskohtaisten mekanismien tutkimiseksi. Hengitysteiden uudelleenmuotoilun ja fibroosin luonteen ymmärtäminen liikalihavassa astmassa ja uusien hoitomuotojen nopea seulonta edellyttää käännöstä prekliinisten mallien ja potilaiden välillä samalla kun käytetään edistynyttä kuvantamista. Viimeaikainen astmatyö 3D-toiminnallisella kuvantamisella 129Xe MRI:llä on paljastanut sekä palautuvien että kiinteiden ventilaatiovaurioiden sijainnin (määritelty bronkodilaattorivasteen perusteella). Useat tutkimukset viittaavat siihen, että kiinteät viat edustavat hengitysteiden uudelleenmuodostumisen ja fibroosin paikkoja, mutta tähän mennessä tämä on päätelty epäsuorasti yskösanalyyseistä ja CT-skannauksista. Keskeinen hypoteesi on, että 129XeMRI:n epänormaalin ventilaation kohdat edustavat hengitysteiden uudelleenmuotoilun ja fibroosin alueita ja ovat rikastuneet fibroblasteilla, jotka ovat invasiivisia, proliferatiivisia ja fibrogeenisia. Lisäksi oletetaan, että alueelliset muutokset hapetusstressissä, jotka ohjaavat transformoivan kasvutekijä-beetan (TGF-β) tuotantoa, ohjaavat uudelleenmuokkausta edistäviä fibroblastitoimintoja. Lopuksi oletetaan, että 129XeMRI on herkkä ja spesifinen hengitysteiden uudistumisen ja fibroosin biomarkkeri lihavilla astmaatikoilla ja lihavien astman rottamalleissa. Hyödyntämällä huippuosaamistamme kliinisen astman, keuhkoputkien tähystyksen ja solutoimintojen/signaloinnin ja 3D-MR-kuvauksen alalla sekä potilailla että eläinmalleilla, tehdään sekä ex vivo soluspesifisiä mekanistisia tutkimuksia että in vivo eläinmallitutkimuksia mekanismien paljastamiseksi. molekyylien ja solujen toiminnan seuraavien erityistavoitteiden avulla: Tavoite 1) Tunnista patologia, rakenteellinen soluprofiili (hengitysteiden fibroblasti- ja epiteelisolut) ja redox-status, jotka vastaavat liikalihavien astmaatikoiden kiinteiden ja palautuvien post-keuhkolaajennuksen jälkeisten defektien (BD) alueita; 2) Määrittele solun tarve redox-välitteiselle TGF-β-signalointille hengitysteiden epiteelisolujen ja fibroblastien välillä, mikä ohjaa alueellista uudelleenmuotoilua lihavassa astmassa; 3) Kehittää ei-invasiivisia 3D-kuvaustekniikoita hengitysteiden alueellisen uudelleenmuodostumisen arvioimiseksi lihavan astman kokeellisissa jyrsijämalleissa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Yhdysvallat, 27705
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Astmakohortti SISÄLTÖ
- Tietoisen suostumuksen prosessin riittävä loppuunsaattaminen kirjallisilla asiakirjoilla
- Mies- ja naispotilaat, 18-65 vuotta, mukaan lukien
- Lääkärin astman diagnoosi yli 1 vuoden ajalta
- Pystyy suorittamaan toistettavan spirometrian ATS-kriteerien mukaisesti
- Keuhkoputkia laajentavan lääkkeen jälkeinen FEV1 ≥ 60 % käynnillä 0 ennustetusta
- Kaikki rodut/etniset taustat voivat osallistua
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Säännöllinen ICS- tai ICS/LABA- ja/tai LAMA-yhdistelmälääkitys vähintään 3 kuukauden ajan; vakaalla annoksella 4 viikkoa ennen käyntiä 0
- Tupakointihistoria <10 pakkausvuotta ja ei tupakoinut viimeisen 3 kuukauden aikana
- Myöhäinen astma: astman alkamisikä (diagnoosi) ≥12 vuotta;
- FeNO < 25 ppb vierailulla 0
- Negatiivinen allergeeni-ihotesti
- Varhain alkava astma: Astman puhkeamisikä (diagnoosi) <12 vuotta
- FeNO ≥ 25 ppb vierailulla 0
- Positiivinen allergeeni-ihotesti
Ei-astmakohortti SISÄLTÖ
- Ei astmaa tai muita kroonisia keuhkosairauksia
- Mies- ja naispotilaat, 18-65 vuotta, mukaan lukien
- Ei tällä hetkellä tupakoi tai käytä muita tupakkaan liittyviä tuotteita (mukaan lukien höyrytys)
- Tupakointihistoria <10 pakkausvuotta ja ei tupakoinut viimeisen 3 kuukauden aikana
- FEV1 > 80 % ennustetusta ja FEV1/FVC > normaalin alaraja.
- Mahdollisuus allekirjoittaa suostumus
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Negatiivinen allergeeni-ihotesti
MRI:n lisäkriteerit
- Avopotilaat kumpaakaan sukupuolta, ikä > 18
- Halukas ja kykenevä antamaan tietoisen suostumuksen ja noudattamaan vierailu-/pöytäkirja-aikatauluja. (Suostumus on annettava ennen tutkimustoimenpiteiden suorittamista.)
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti ennen magneettikuvausta.
POISSULKEMUSkriteerit
Astmakohortin POISsulkeminen:
- Hengitystietulehdus 4 viikkoa ennen käyntiä 0
- Oraalinen tai systeeminen kortikosteroidipurske (mikä tahansa käyttöaihe) 4 viikon sisällä ennen käyntiä 0. Kerta-annokset, kuten nivelensisäiset injektiot olkapää- tai polviniveleen, vaativat 4 viikon huuhtoutumisen ennen käyntiä 0
- Astmaan liittyvä ensiapukäynti 0:n edellisen 4 viikon aikana
- Astman aiheuttama tehohoito/intubaatio viimeksi kuluneen vuoden aikana
- Kolme tai useampi astman pahenemisvaihe, jotka vaativat hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla viimeisen vuoden aikana, jotka vastaavat vakavaa astmaa
- Astman paheneminen, joka vaatii systeemisiä kortikosteroideja 4 viikon aikana ennen käyntiä 0
- Merkittävä samanaikainen lääketieteellinen sairaus, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) sydänsairaus, syöpä, hallitsematon diabetes, muut krooniset keuhkosairaudet
- Krooninen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniini > 2,0) käynnillä 0
- Positiivinen virtsan raskaustesti vierailulla 0 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana
- Hoitamaton uniapnea
- Osallistuminen interventiotutkimukseen (mukaan lukien bronkoskopia) tai tutkivien lääkkeiden käyttö viimeisen 30 päivän aikana tai aikoo osallistua tällaiseen tutkimukseen tutkimuksen aikana
- Tutkijan näkemyksen mukaan tutkimusarviointeja ei voida suorittaa tai se on epätodennäköistä
- Tutkimusinterventio aiheuttaa tutkijan mielestä kohtuuttoman riskin potilaalle
- Keuhkoputkien termoplastian historia
Ei-astmakohortin POISsulkeminen:
- Hengitystietulehdus neljän viikon aikana ennen käyntiä 0 Suun kautta tai systeeminen kortikosteroidipurske (mikä tahansa indikaatio) 4 viikkoa ennen käyntiä 0. Kerta-annokset, kuten nivelensisäiset injektiot olkapää- tai polviniveleen, vaativat 4 viikon pesu ennen käyntiä 0
- Merkittävä samanaikainen lääketieteellinen sairaus, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) sydänsairaus, syöpä, hallitsematon diabetes, muut krooniset keuhkosairaudet
- Krooninen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniini > 2,0) käynnillä 0
- Positiivinen virtsan raskaustesti vierailulla 0 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana
- Hoitamaton uniapnea
- Osallistuminen interventiotutkimukseen (mukaan lukien bronkoskopia) tai tutkivien lääkkeiden käyttö viimeisen 30 päivän aikana tai aikoo osallistua tällaiseen tutkimukseen tutkimuksen aikana
- Tutkijan näkemyksen mukaan tutkimusarviointeja ei voida suorittaa tai se on epätodennäköistä
- Tutkimusinterventio aiheuttaa tutkijan mielestä kohtuuttoman riskin potilaalle
MRI:n lisäpoikkeamiskriteerit
- Lääketieteelliset tai psykologiset tilat, jotka tutkijan mielestä voivat aiheuttaa kohtuuttoman riskin tutkittavalle tai häiritä tutkittavan kykyä noudattaa tutkimussuunnitelman vaatimuksia
- Olosuhteet, jotka estävät MRI-skannauksen (metallia silmässä, klaustrofobia, kyvyttömyys maata selällään, olkapään ympärysmitta > 140 cm*.) *Tämä mittaus ei ole absoluuttinen, koska se voi vaihdella painon jakautumisen mukaan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Liikalihavat astmaatikot
Liikalihavia potilaita, jotka tulevat Duken luo ja joilla on diagnosoitu astma, lähestytään.
|
129XeMRI:llä otetut kuvat saadaan sekä lihavista astmaatikoista että ei-astmaisista
|
|
Active Comparator: Liikalihavat ei-astmaatikot
Liikalihavat ei-astmaatikot kerätään IRB:n ennalta hyväksytystä Healthy Volunteer Data Repositorysta.
|
129XeMRI:llä otetut kuvat saadaan sekä lihavista astmaatikoista että ei-astmaisista
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Prosenttiosuus neutrofiileista perifeerisessä veressä
Aikaikkuna: Jopa 6 viikkoa
|
Jopa 6 viikkoa
|
|
Eosinofiilien prosenttiosuus perifeerisessä veressä
Aikaikkuna: Enintään 6 viikkoa
|
Enintään 6 viikkoa
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kiinnittyneiden ja palautuvien hengitysteiden osien välisen trikromi-, elastisen tai kuituvärjäyksen prosenttiosuus
Aikaikkuna: Jopa 6 viikkoa
|
Mitattu värjäämällä kiinteää ja palautuvaa hengitystiebiopsiakudosta Massonin trikromivärjeyksellä tai Weigertin resorsiinifuksiinivärjeyksellä ja kvantifioimalla värjäystä aluslimakalvonalueilla Image J -ohjelmalla
|
Jopa 6 viikkoa
|
|
Prosentuaalinen muutos ilmateiden fibroblastien solunsisäisessä ROS-tuotannossa virtaussytometrialla mitattuna
Aikaikkuna: Perustaso, käynti 1 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 2 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 3 (yksi viikko +/- 7 päivää)
|
Mitattu virtaussytometrialla
|
Perustaso, käynti 1 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 2 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 3 (yksi viikko +/- 7 päivää)
|
|
Leptiinistimuloitujen ihmisen hengitystien fibroblastien tunkeutuvuus mitattuna tunkeutuvien fibroblastien keskimääräisillä lukumäärillä
Aikaikkuna: Enintään 6 viikkoa
|
Mitattu Matrigel-invaasioassaylla manuaalisesti laskemalla värjätyt tunkeutuvat fibroblastit
|
Enintään 6 viikkoa
|
|
Osallistujilta kerättyjen hengitysteiden epiteelisolujen tuottaman H202:n prosentuaalinen muutos
Aikaikkuna: Alkuperäinen, käynti 1 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 2 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 3 (yksi viikko +/- 7 päivää)
|
Mitattu Amplex Red -testillä
|
Alkuperäinen, käynti 1 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 2 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 3 (yksi viikko +/- 7 päivää)
|
|
Osallistujilta kerättyjen hengitysteiden epiteelisolujen 3-nitrotyrosiinituotannon prosentuaalinen muutos
Aikaikkuna: Perustaso, käynti 1 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 2 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 3 (yksi viikko +/- 7 päivää)
|
Mitattu entsyymi-immunosorbenttitestillä
|
Perustaso, käynti 1 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 2 (yksi viikko +/- 7 päivää), käynti 3 (yksi viikko +/- 7 päivää)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Loretta Que, MD, Duke
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ravitsemushäiriöt
- Yliravitsemus
- Kehon paino
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Keuhkoputken sairaudet
- Keuhkosairaudet, obstruktiiviset
- Hengitysteiden yliherkkyys
- Yliherkkyys, välitön
- Yliherkkyys
- Ylipainoinen
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Merkit ja oireet
- Lihavuus
- Astma
Muut tutkimustunnusnumerot
- Pro00104900
- R01HL153641-01 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .