Oxidativer Stress bei Asthma
Oxidativer Stress und regionaler Atemwegsumbau und Fibrose bei adipösem Asthma
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
ABSTRAKT
Adipositas, eine wichtige Komorbidität und ein potenzieller Modulator von Asthma, betrifft fast 40 % der Asthmatiker in den USA und verstärkt deren Schwere. Übergewichtige Asthmatiker sprechen nicht so gut auf herkömmliche entzündungshemmende Therapien an, und neue Biologika, die auf Asthma abzielen, sind bei übergewichtigen Asthmatikern im Vergleich zu mageren Asthmapatienten weniger wirksam. Es wurde nur sehr wenig Forschung an übergewichtigen Tieren oder übergewichtigen Asthmatikern durchgeführt, was zu einem großen Wissensdefizit führt.
Ein Hauptmerkmal von Asthma ist die Umgestaltung der Atemwege und Fibrose, allgemein definiert als eine Veränderung der Verteilung, Dicke, Zusammensetzung, Masse oder des Volumens von Strukturkomponenten der Atemwegswand von Patienten im Vergleich zu gesunden Patienten. Die Umgestaltung der Atemwege ist bei adipösen Patienten schwierig zu diagnostizieren, da mechanische Veränderungen der Thoraxwand-Compliance zu den beobachteten physiologischen Veränderungen beitragen können. Klassischerweise zeigen sich Hinweise auf Atemwegsumbau und Fibrose als fixierte Atemwegsobstruktion in der Spirometrie. Die Spirometrie ist jedoch nicht nur unempfindlich gegenüber den peripheren Atemwegen, wo eine Umgestaltung der Atemwege auftritt, sondern ist grundsätzlich nicht in der Lage, die Stellen der Umgestaltung und Fibrose zu lokalisieren. Daher besteht eine kritische Einschränkung der Forschung bei der Untersuchung der Atemwegsumgestaltung und Fibrose bei Asthma darin, Regionen der Krankheitsaktivität zu definieren, um krankheitsspezifische Mechanismen zu untersuchen. Um die Art der Umgestaltung der Atemwege und der Fibrose bei adipösem Asthma zu verstehen und schnell nach neuartigen Therapien zu suchen, ist eine Übersetzung zwischen präklinischen Modellen und Patienten unter Verwendung fortschrittlicher Bildgebung erforderlich. Jüngste Arbeiten bei Asthma unter Verwendung von funktioneller 3D-Bildgebung mit 129Xe-MRT haben die Lokalisierung von sowohl reversiblen als auch fixierten Ventilationsdefekten (definiert basierend auf der Reaktionsfähigkeit von Bronchodilatatoren) aufgedeckt. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass fixierte Defekte Orte der Umgestaltung der Atemwege und Fibrose darstellen, aber bisher wurde dies indirekt aus Sputumanalysen und CT-Scans gefolgert. Die zentrale Hypothese ist, dass Stellen mit abnormaler Ventilation im 129XeMRI Bereiche mit Atemwegsumbau und Fibrose darstellen und mit Fibroblasten angereichert sind, die invasiv, proliferativ und fibrogen sind. Es wird ferner die Hypothese aufgestellt, dass regionale Veränderungen des oxidativen Stresses, der die Produktion von transformierendem Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) antreibt, direkte Pro-Remodeling-Fibroblastenfunktionen sind. Schließlich wird die Hypothese aufgestellt, dass 129XeMRI ein empfindlicher und spezifischer Biomarker für die Umgestaltung der Atemwege und Fibrose bei übergewichtigen Asthmatikern und Rattenmodellen für übergewichtiges Asthma sein wird. Durch die Nutzung unserer herausragenden Leistungen in den Bereichen klinisches Asthma, Bronchoskopie und translationale Expertise in Zellfunktion/Signalgebung und 3D-MR-Bildgebung sowohl bei Patienten als auch bei Tiermodellen werden sowohl ex-vivo-zellspezifische mechanistische Studien als auch in-vivo-Tiermodellstudien durchgeführt, um die Mechanismen aufzudecken der molekularen und zellulären Funktion durch die folgenden spezifischen Ziele: Ziel 1) Identifizierung der Pathologie, des strukturellen Zellprofils (Atemwegsfibroblasten und Epithelzellen) und des Redoxstatus, die regionalen Bereichen von fixierten und reversiblen Post-Bronchodilatator-Defekten (BD) bei übergewichtigen Asthmatikern entsprechen; 2) Definieren Sie die zelluläre Anforderung für die Redox-vermittelte TGF-β-Signalübertragung zwischen Atemwegsepithelzellen und Fibroblasten, die die regionale Umgestaltung bei adipösem Asthma vorantreiben; 3) Entwicklung von nicht-invasiven 3D-Bildgebungstechniken zur Bewertung der regionalen Umgestaltung der Atemwege in experimentellen Nagetiermodellen für adipöses Asthma.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Shelby Martindale, AS, CRTT
- Telefonnummer: 919-668-6532
- E-Mail: shelby.martindale@duke.edu
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Jessica Shier
- Telefonnummer: 919-613-7627
- E-Mail: jessica.shier@duke.edu
Studienorte
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27705
- Rekrutierung
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
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Kontakt:
- Antoinette Santoro, MS, BSRT
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Asthmakohorte EINSCHLUSS
- Angemessener Abschluss des Einwilligungsverfahrens mit schriftlicher Dokumentation
- Männliche und weibliche Patienten im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren
- Ärztliche Diagnose von Asthma seit > 1 Jahr
- Kann reproduzierbare Spirometrie nach ATS-Kriterien durchführen
- FEV1 nach Bronchodilatator ≥ 60 % des Sollwerts bei Besuch 0
- Alle rassischen/ethnischen Hintergründe können teilnehmen
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Regelmäßige Behandlung mit ICS- oder ICS/LABA- und/oder LAMA-Kombinationsmedikamenten für mindestens 3 Monate; auf einer stabilen Dosis für die 4 Wochen vor Besuch 0
- Rauchergeschichte <10 Packungsjahre und Nichtraucher in den letzten 3 Monaten
- Spätes Asthma: Alter des Asthmabeginns (Diagnose) ≥ 12 Jahre;
- FeNO < 25 ppb bei Besuch 0
- Negativer Allergen-Hauttest
- Früh einsetzendes Asthma: Alter des Asthmabeginns (Diagnose) < 12 Jahre
- FeNO ≥ 25 ppb bei Besuch 0
- Positiver Allergen-Hauttest
Nicht-Asthma-Kohorte EINSCHLUSS
- Keine Vorgeschichte von Asthma oder anderen chronischen Lungenerkrankungen
- Männliche und weibliche Patienten im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren
- Derzeit nicht rauchen oder andere Formen von Tabakprodukten verwenden (einschließlich Dampfen)
- Rauchergeschichte <10 Packungsjahre und Nichtraucher in den letzten 3 Monaten
- FEV1 > 80 % des Sollwerts und FEV1/FVC > Untergrenze des Normalwerts.
- Fähigkeit, Zustimmung zu unterzeichnen
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Negativer Allergen-Hauttest
Zusätzliche EINSCHLUSSKRITERIEN für MRT
- Ambulante Patienten beiderlei Geschlechts, Alter > 18
- Bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und sich an Besuchs-/Protokollpläne zu halten. (Die Zustimmung muss erteilt werden, bevor Studienverfahren durchgeführt werden.)
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der MRT einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
Ausschlusskriterien
AUSSCHLUSS der Asthma-Kohorte:
- Atemwegsinfektion innerhalb der 4 Wochen vor Besuch 0
- Oraler oder systemischer Kortikosteroid-Burst (für jede Indikation) innerhalb von 4 Wochen vor Besuch 0. Einmalige Dosen, wie z. B. intraartikuläre Injektionen in ein Schulter- oder Kniegelenk, erfordern eine 4-wöchige Auswaschung vor Besuch 0
- Asthmabezogener ER-Besuch innerhalb der letzten 4 Wochen von Besuch 0
- Vorgeschichte der Aufnahme/Intubation auf der Intensivstation aufgrund von Asthma im letzten 1 Jahr
- Drei oder mehr Asthma-Exazerbationen, die im vergangenen Jahr eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden erforderten, die mit schwerem Asthma übereinstimmen
- Asthmaexazerbation, die systemische Kortikosteroide innerhalb der 4 Wochen vor Visite 0 erfordert
- Signifikante begleitende medizinische Erkrankung, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Herzerkrankungen, Krebs, unkontrollierter Diabetes, andere chronische Lungenerkrankungen
- Chronisches Nierenversagen (Kreatinin > 2,0) bei Besuch 0
- Positiver Urin-Schwangerschaftstest bei Besuch 0 oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie
- Unbehandelte Schlafapnoe
- Teilnahme an einer Interventionsstudie (einschließlich Bronchoskopie) oder Verwendung von Prüfmedikamenten innerhalb der letzten 30 Tage oder geplante Teilnahme an einer solchen Studie während der Studie
- Nach Ansicht des Prüfarztes ist es nicht möglich oder unwahrscheinlich, die Studienbewertungen abzuschließen
- Der Studieneingriff stellt nach Ansicht des Prüfarztes ein unangemessenes Risiko für den Patienten dar
- Geschichte der bronchialen Thermoplastik
Nicht-Asthma-Kohorte AUSSCHLUSS:
- Atemwegsinfektion innerhalb der 4 Wochen vor Visite 0 Oraler oder systemischer Kortikosteroidschub (für alle Indikationen) innerhalb der 4 Wochen vor Visite 0. Einmalige Dosen, wie z. B. intraartikuläre Injektionen in ein Schulter- oder Kniegelenk, erfordern a 4-wöchige Auswaschung vor Besuch 0
- Signifikante begleitende medizinische Erkrankung, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Herzerkrankungen, Krebs, unkontrollierter Diabetes, andere chronische Lungenerkrankungen
- Chronisches Nierenversagen (Kreatinin > 2,0) bei Besuch 0
- Positiver Urin-Schwangerschaftstest bei Besuch 0 oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie
- Unbehandelte Schlafapnoe
- Teilnahme an einer Interventionsstudie (einschließlich Bronchoskopie) oder Verwendung von Prüfmedikamenten innerhalb der letzten 30 Tage oder geplante Teilnahme an einer solchen Studie während der Studie
- Nach Ansicht des Prüfarztes ist es nicht möglich oder unwahrscheinlich, die Studienbewertungen abzuschließen
- Der Studieneingriff stellt nach Ansicht des Prüfarztes ein unangemessenes Risiko für den Patienten dar
Zusätzliche AUSSCHLUSSKRITERIEN für MRT
- Medizinische oder psychologische Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes ein unangemessenes Risiko für den Probanden darstellen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnten, die Protokollanforderungen zu erfüllen
- Bedingungen, die eine MRT-Untersuchung verbieten (Metall im Auge, Klaustrophobie, Unfähigkeit, auf dem Rücken zu liegen, Schulterumfang >140 cm*.) *Diese Messung ist nicht absolut, da sie je nach Gewichtsverteilung variieren kann.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Diagnose
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Single
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Übergewichtige Asthmatiker
Übergewichtige Patienten, die zu Duke kommen und bei denen Asthma diagnostiziert wurde, werden angesprochen.
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Mittels 129XeMRI erhaltene Bilder werden sowohl von übergewichtigen Asthmatikern als auch von Nicht-Asthmatikern erhalten
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Aktiver Komparator: Übergewichtige Nicht-Asthmatiker
Die fettleibigen Nicht-Asthmatiker werden aus einem vom IRB vorab genehmigten Datenspeicher für gesunde Freiwillige gesammelt.
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Mittels 129XeMRI erhaltene Bilder werden sowohl von übergewichtigen Asthmatikern als auch von Nicht-Asthmatikern erhalten
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
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Die prozentuale Trichrom- oder Elastik- oder Faserfärbung zwischen fixierten und reversiblen Atemwegssegmenten in fettleibigen Asthmagruppen (früher Beginn, später Beginn) und Nicht-Asthma-Kontrollen wird bestimmt.
Zeitfenster: Bis zu 6 Wochen
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Bis zu 6 Wochen
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Der Prozentsatz an Neutrophilen im peripheren Blut bei fettleibigen und mageren Asthmatikern wird bestimmt.
Zeitfenster: Bis zu 6 Wochen
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Bis zu 6 Wochen
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Der Prozentsatz an Eosinophilen im peripheren Blut bei fettleibigen und mageren Asthmatikern wird bestimmt.
Zeitfenster: Bis zu 6 Wochen
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Bis zu 6 Wochen
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Die prozentuale Veränderung der 3-Nitrotyrosin-Produktion durch Atemwegs-Epithelzellen, die von fettleibigen und mageren Asthmatikern und nicht-asthmatischen fettleibigen Kontrollen geerntet wurden, wird bestimmt.
Zeitfenster: Baseline, Besuch 1 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 2 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 3 (eine Woche +/- 7 Tage)
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Baseline, Besuch 1 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 2 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 3 (eine Woche +/- 7 Tage)
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Die prozentuale Änderung der H2O2-Produktion durch Epithelzellen der Atemwege, die von fettleibigen und mageren Asthmatikern und nicht-asthmatischen fettleibigen Kontrollpersonen geerntet wurden, wird bestimmt.
Zeitfenster: Baseline, Besuch 1 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 2 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 3 (eine Woche +/- 7 Tage)
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Baseline, Besuch 1 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 2 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 3 (eine Woche +/- 7 Tage)
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Die durch Leptin stimulierte menschliche Atemwegs-Fibroblasten-Invasivität wird durch Zählen der mittleren Anzahl von eindringenden Fibroblasten bei fettleibigen und mageren Asthmatikern und nicht-asthmatischen fettleibigen Kontrollen bestimmt.
Zeitfenster: Bis zu 6 Wochen
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Bis zu 6 Wochen
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Die prozentuale Veränderung der intrazellulären ROS-Produktion durch Atemwegsfibroblasten wird unter Verwendung von Durchflusszytometrie bewertet.
Zeitfenster: Baseline, Besuch 1 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 2 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 3 (eine Woche +/- 7 Tage)
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Baseline, Besuch 1 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 2 (eine Woche +/- 7 Tage), Besuch 3 (eine Woche +/- 7 Tage)
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Loretta Que, MD, Duke
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
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- Pro00104900
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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