Estrés oxidativo en el asma
Estrés oxidativo y remodelación de las vías respiratorias regionales y fibrosis en el asma obeso
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
RESUMEN
La obesidad, una comorbilidad importante y un modulador potencial del asma, afecta a casi el 40 % de los asmáticos en los EE. UU. y aumenta su gravedad. Los asmáticos obesos no responden tan bien a las terapias antiinflamatorias convencionales y los nuevos productos biológicos dirigidos al asma son menos efectivos en los asmáticos obesos en comparación con los delgados. Se ha realizado muy poca investigación en animales obesos o asmáticos obesos, lo que resulta en un gran déficit de conocimiento.
Una característica clave del asma es la remodelación y la fibrosis de las vías respiratorias, definidas en términos generales como un cambio en la distribución, el grosor, la composición, la masa o el volumen de los componentes estructurales de la pared de las vías respiratorias de los pacientes en relación con los pacientes sanos. La remodelación de las vías respiratorias es difícil de diagnosticar en pacientes obesos, ya que los cambios mecánicos en la distensibilidad de la pared torácica pueden contribuir a los cambios fisiológicos observados. Clásicamente, la evidencia de remodelación y fibrosis de las vías respiratorias se revela como una obstrucción fija de las vías respiratorias en la espirometría. Sin embargo, la espirometría no solo es insensible a las vías respiratorias periféricas, donde se produce la remodelación de las vías respiratorias, sino que es fundamentalmente incapaz de localizar los sitios de remodelación y fibrosis. Por lo tanto, una limitación crítica de la investigación en el estudio de la remodelación de las vías respiratorias y la fibrosis en el asma es definir las regiones de actividad de la enfermedad para explorar los mecanismos específicos de la enfermedad. Para comprender la naturaleza de la remodelación y la fibrosis de las vías respiratorias en el asma obeso y detectar rápidamente nuevas terapias, se requiere la traducción entre modelos preclínicos y pacientes, mientras se utilizan imágenes avanzadas. Trabajos recientes en asma utilizando imágenes funcionales en 3D con 129Xe MRI han revelado la ubicación de defectos de ventilación tanto reversibles como fijos (definidos en función de la capacidad de respuesta del broncodilatador). Varios estudios sugieren que los defectos fijos representan sitios de remodelación y fibrosis de las vías respiratorias, pero hasta la fecha, esto se ha inferido indirectamente a partir de análisis de esputo y tomografías computarizadas. La hipótesis central es que los sitios de ventilación anormal en 129XeMRI representan áreas de remodelación y fibrosis de las vías respiratorias y están enriquecidos con fibroblastos que son invasivos, proliferativos y fibrogénicos. Además, se plantea la hipótesis de que las alteraciones regionales en el estrés oxidativo impulsan la producción de funciones de fibroblastos favorables a la remodelación directa del factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β). Por último, se plantea la hipótesis de que 129XeMRI será un biomarcador sensible y específico de remodelación y fibrosis de las vías respiratorias en asmáticos obesos y modelos de asma obesa en ratas. Al aprovechar nuestra excelencia en asma clínica, broncoscopia y experiencia traslacional en función/señalización celular e imágenes de RM 3D tanto en pacientes como en modelos animales, se llevarán a cabo estudios de mecanismos específicos de células ex vivo y estudios de modelos animales in vivo para descubrir los mecanismos. de la función molecular y celular a través de los siguientes Objetivos Específicos: Objetivo 1) Identificar la patología, el perfil celular estructural (fibroblastos de las vías respiratorias y células epiteliales) y el estado redox correspondientes a áreas regionales de defectos posbroncodilatadores (BD) fijos y reversibles en asmáticos obesos; 2) Definir el requisito celular para la señalización de TGF-β mediada por redox entre las células epiteliales de las vías respiratorias y los fibroblastos que impulsan la remodelación regional en el asma obeso; 3) Desarrollar técnicas de imagen 3D no invasivas para evaluar la remodelación regional de las vías respiratorias en modelos experimentales de roedores con asma obesa.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Shelby Martindale, AS, CRTT
- Número de teléfono: 919-668-6532
- Correo electrónico: shelby.martindale@duke.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Jessica Shier
- Número de teléfono: 919-613-7627
- Correo electrónico: jessica.shier@duke.edu
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Reclutamiento
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
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Contacto:
- Antoinette Santoro, MS, BSRT
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Cohorte de asma INCLUSIÓN
- Finalización adecuada del proceso de consentimiento informado con documentación escrita
- Pacientes masculinos y femeninos, de 18 a 65 años, inclusive
- Diagnóstico médico de asma durante > 1 año
- Capaz de realizar una espirometría reproducible de acuerdo con los criterios de la ATS
- FEV1 posbroncodilatador ≥ 60 % del previsto en la visita 0
- Todos los orígenes raciales/étnicos pueden participar
- IMC ≥ 30 kg/m2
- Tratamiento regular con medicamentos combinados ICS o ICS/LABA y/o LAMA durante al menos 3 meses; en una dosis estable durante las 4 semanas anteriores a la visita 0
- Historial de tabaquismo <10 paquetes años y no fumar en los últimos 3 meses
- Asma de aparición tardía: Edad de aparición del asma (diagnóstico) ≥12 años;
- FeNO < 25 ppb en la visita 0
- Prueba cutánea de alérgenos negativa
- Asma de aparición temprana: Edad de aparición del asma (diagnóstico) <12 años
- FeNO ≥ 25 ppb en la visita 0
- Prueba cutánea de alérgenos positiva
Cohorte sin asma INCLUSIÓN
- Sin antecedentes de asma u otras enfermedades pulmonares crónicas
- Pacientes masculinos y femeninos, de 18 a 65 años, inclusive
- No fumar actualmente ni usar otras formas de productos relacionados con el tabaco (incluido el vapeo)
- Historial de tabaquismo <10 paquetes al año y no fumar en los últimos 3 meses
- FEV1 > 80 % del valor teórico y FEV1/FVC > límite inferior de lo normal.
- Capacidad para firmar el consentimiento
- IMC ≥ 30 kg/m2
- Prueba cutánea de alérgenos negativa
Criterios de INCLUSIÓN adicionales para MRI
- Pacientes ambulatorios de cualquier sexo, edad > 18
- Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado y adherirse a los horarios de visitas/protocolos. (Se debe dar el consentimiento antes de realizar cualquier procedimiento del estudio).
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de la resonancia magnética.
Criterio de exclusión
Cohorte de asma EXCLUSIÓN:
- Infección del tracto respiratorio dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 0
- Descarga de corticosteroides orales o sistémicos (para cualquier indicación) dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 0. Las dosis únicas, como las inyecciones intraarticulares en una articulación del hombro o la rodilla, requieren un lavado de 4 semanas antes de la Visita 0
- Visita a la sala de emergencias relacionada con el asma en las 4 semanas anteriores a la visita 0
- Antecedentes de ingreso/intubación en UCI debido a asma en el último año
- Tres o más exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos en el último año compatibles con asma grave
- Exacerbación de asma que requiere corticosteroides sistémicos dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 0
- Enfermedad médica concomitante significativa, que incluye (pero no se limita a) enfermedades cardíacas, cáncer, diabetes no controlada, otras enfermedades pulmonares crónicas
- Insuficiencia renal crónica (creatinina > 2,0) en la visita 0
- Prueba de embarazo en orina positiva en la visita 0 o en cualquier momento durante el estudio
- Apnea del sueño no tratada
- Participación en un estudio de intervención (incluida la broncoscopia) o uso de medicamentos en investigación en los últimos 30 días o planes para inscribirse en dicho ensayo durante el estudio
- Incapaz o improbable de completar las evaluaciones del estudio en opinión del investigador
- La intervención del estudio plantea un riesgo indebido para el paciente en opinión del investigador.
- Historia de la termoplastia bronquial
EXCLUSIÓN de la cohorte sin asma:
- Infección del tracto respiratorio dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 0 Descarga de corticosteroides orales o sistémicos (para cualquier indicación) dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 0. Las dosis únicas, como las inyecciones intraarticulares en la articulación del hombro o la rodilla, requieren un Lavado de 4 semanas antes de la Visita 0
- Enfermedad médica concomitante significativa, que incluye (pero no se limita a) enfermedades cardíacas, cáncer, diabetes no controlada, otras enfermedades pulmonares crónicas
- Insuficiencia renal crónica (creatinina > 2,0) en la visita 0
- Prueba de embarazo en orina positiva en la visita 0 o en cualquier momento durante el estudio
- Apnea del sueño no tratada
- Participación en un estudio de intervención (incluida la broncoscopia) o uso de medicamentos en investigación en los últimos 30 días o planes para inscribirse en dicho ensayo durante el estudio
- Incapaz o improbable de completar las evaluaciones del estudio en opinión del investigador
- La intervención del estudio plantea un riesgo indebido para el paciente en opinión del investigador.
Criterios de EXCLUSIÓN adicionales para MRI
- Condiciones médicas o psicológicas que, en opinión del investigador, podrían crear un riesgo indebido para el sujeto o interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos del protocolo.
- Condiciones que prohibirán la resonancia magnética (metal en el ojo, claustrofobia, incapacidad para acostarse en decúbito supino, circunferencia del hombro >140 cm*). *Esta medida no es absoluta, ya que puede variar según la distribución del peso.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Asmáticos Obesos
Se abordarán pacientes obesos que acudan a Duke que hayan sido diagnosticados con Asma.
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Las imágenes obtenidas con 129XeMRI se obtendrán tanto en asmáticos obesos como en no asmáticos.
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Comparador activo: Obesos no asmáticos
Los obesos no asmáticos se recopilarán de un depósito de datos de voluntarios sanos aprobado previamente por el IRB.
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Las imágenes obtenidas con 129XeMRI se obtendrán tanto en asmáticos obesos como en no asmáticos.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Se determinará el porcentaje de tinción tricrómica o elástica o de fibras entre los segmentos fijos y reversibles de las vías respiratorias en grupos de asma obesos (inicio temprano, inicio tardío) y controles sin asma.
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas
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Hasta 6 semanas
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Se determinará el porcentaje de neutrófilos en sangre periférica en asmáticos obesos y delgados.
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas
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Hasta 6 semanas
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Se determinará el porcentaje de eosinófilos en sangre periférica en asmáticos obesos y delgados.
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas
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Hasta 6 semanas
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Se determinará el cambio porcentual en la producción de 3-nitrotirosina por células epiteliales de las vías respiratorias recolectadas de asmáticos obesos y delgados y controles obesos no asmáticos.
Periodo de tiempo: Línea base, visita 1 (una semana +/- 7 días), visita 2 (una semana +/- 7 días), visita 3 (una semana +/- 7 días)
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Línea base, visita 1 (una semana +/- 7 días), visita 2 (una semana +/- 7 días), visita 3 (una semana +/- 7 días)
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Se determinará el cambio porcentual en la producción de H2O2 por células epiteliales de las vías respiratorias recolectadas de asmáticos obesos y delgados y controles obesos no asmáticos.
Periodo de tiempo: Línea base, visita 1 (una semana +/- 7 días), visita 2 (una semana +/- 7 días), visita 3 (una semana +/- 7 días)
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Línea base, visita 1 (una semana +/- 7 días), visita 2 (una semana +/- 7 días), visita 3 (una semana +/- 7 días)
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La invasividad de los fibroblastos de las vías respiratorias humanas estimulados con leptina se determinará contando el número medio de fibroblastos invasores en asmáticos obesos y delgados y controles obesos no asmáticos.
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas
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Hasta 6 semanas
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El cambio porcentual en la producción de ROS intracelular por parte de los fibroblastos de las vías respiratorias se evaluará mediante citometría de flujo.
Periodo de tiempo: Línea base, visita 1 (una semana +/- 7 días), visita 2 (una semana +/- 7 días), visita 3 (una semana +/- 7 días)
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Línea base, visita 1 (una semana +/- 7 días), visita 2 (una semana +/- 7 días), visita 3 (una semana +/- 7 días)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Loretta Que, MD, Duke
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Pro00104900
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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