Oxidativ stress vid astma
Oxidativ stress och regional luftvägsrenovering och fibros vid fetma astma
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
ABSTRAKT
Fetma, en allvarlig komorbiditet och en potentiell modulator av astma, påverkar nästan 40 % av astmatiker i USA och ökar dess svårighetsgrad. Överviktiga astmatiker svarar inte lika bra på konventionella antiinflammatoriska terapier och nya biologiska läkemedel mot astma är mindre effektiva hos feta astmatiker jämfört med mager. Mycket lite forskning har utförts på feta djur eller feta astmatiker, vilket resulterat i ett stort kunskapsunderskott.
En nyckelfunktion för astma är ombyggnad av luftvägarna och fibros, brett definierad som en förändring i fördelning, tjocklek, sammansättning, massa eller volym av strukturella komponenter i luftvägsväggen hos patienter i förhållande till friska patienter. Luftvägsremodellering är svår att diagnostisera hos överviktiga patienter, eftersom mekaniska förändringar i bröstväggens följsamhet kan bidra till de fysiologiska förändringarna som ses. Klassiskt avslöjas tecken på ombyggnad av luftvägarna och fibros som fast luftvägsobstruktion vid spirometri. Emellertid är spirometri inte bara okänsligt för de perifera luftvägarna, där ombyggnad av luftvägarna sker, utan är i grunden oförmögen att lokalisera platserna för ombyggnad och fibros. En kritisk forskningsbegränsning i studien av luftvägsremodellering och fibros vid astma är att definiera regioner av sjukdomsaktivitet för att utforska sjukdomsspecifika mekanismer. För att förstå karaktären av luftvägsremodellering och fibros vid överviktiga astma och att snabbt screena efter nya terapier krävs översättning mellan prekliniska modeller och patienter, samtidigt som avancerad bildbehandling används. Nyligen arbete inom astma med 3D-funktionell avbildning med 129Xe MRI har avslöjat lokaliseringen av både reversibla och fixerade ventilationsdefekter (definierad baserat på luftrörsvidgande respons). Flera studier tyder på att fasta defekter representerar platser för ombyggnad av luftvägarna och fibros, men hittills har detta indirekt utlästs från sputumanalyser och datortomografi. Den centrala hypotesen är att platser med onormal ventilation på 129XeMRI representerar områden med luftvägsremodellering och fibros och är berikade med fibroblaster som är invasiva, proliferativa och fibrogena. Det antas vidare att regionala förändringar i oxidant stress driver produktionen av transformerande tillväxtfaktor-beta (TGF-β) direkt pro-remodeling fibroblastfunktioner. Slutligen antas det att 129XeMRI kommer att vara en känslig och specifik biomarkör för luftvägsremodellering och fibros hos feta astmatiker och råttmodeller av fet astma. Genom att utnyttja vår spetskompetens inom klinisk astma, bronkoskopi och translationell expertis inom cellfunktion/signalering och 3D MR-avbildning i både patienter och djurmodeller, kommer både ex vivo cellspecifika mekanistiska studier och in vivo djurmodellstudier att genomföras för att avslöja mekanismerna av molekylär och cellulär funktion genom följande specifika mål: Syfte 1) Identifiera patologi, strukturell cellprofil (luftvägsfibroblaster och epitelceller) och redoxstatus som motsvarar regionala områden med fixerade och reversibla post-bronkodilatordefekter (BD) hos feta astmatiker; 2) Definiera det cellulära kravet för redoxmedierad TGF-β-signalering mellan luftvägsepitelceller och fibroblaster som driver regional ombyggnad vid fet astma; 3) Utveckla icke-invasiva 3D-avbildningstekniker för att bedöma regional ombyggnad av luftvägarna i experimentella gnagarmodeller av fet astma.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27705
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Astma Kohort INKLUSION
- Adekvat slutförande av informerat samtycke med skriftlig dokumentation
- Manliga och kvinnliga patienter, 18-65 år, inklusive
- Läkarens diagnos av astma i > 1 år
- Kunna utföra reproducerbar spirometri enligt ATS-kriterier
- Post-bronkdilaterande FEV1 ≥ 60 % av förutspått vid besök 0
- Alla ras/etniska bakgrunder kan delta
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Regelbunden behandling med ICS eller ICS/LABA och/eller LAMA kombinationsläkemedel i minst 3 månader; på en stabil dos under de fyra veckorna före besök 0
- Rökningshistorik <10 förpackningsår och ingen rökning under de senaste 3 månaderna
- Sen debut astma: Ålder för astma debut (diagnos) ≥12 år;
- FeNO < 25 ppb vid besök 0
- Negativt allergen hudtest
- Tidig astma: Ålder för debut av astma (diagnos) <12 år
- FeNO ≥ 25 ppb vid besök 0
- Positivt allergen hudtest
Icke-astma kohort INKLUSION
- Ingen historia av astma eller andra kroniska lungsjukdomar
- Manliga och kvinnliga patienter, 18-65 år, inklusive
- Röker inte för närvarande eller använder andra former av tobaksrelaterade produkter (inklusive vaping)
- Rökningshistorik <10 förpackningsår och ingen rökning under de senaste 3 månaderna
- FEV1 > 80 % av förväntad och FEV1/FVC > nedre normalgräns.
- Möjlighet att underteckna samtycke
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Negativt allergen hudtest
Ytterligare INKLUSIONSkriterier för MRT
- Öppenvårdspatienter av båda könen, ålder > 18
- Vill och kan ge informerat samtycke och följa besöks-/protokollscheman. (Samtycke måste ges innan några studieprocedurer utförs.)
- Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest före MRT.
Exklusions kriterier
EXCLUSION Astmakohort:
- Luftvägsinfektion inom 4 veckor före besök 0
- Oral eller systemisk kortikosteroidsprängning (för alla indikationer) inom 4 veckor före besök 0. Engångsdoser, såsom intraartikulära injektioner i en axel- eller knäled, kräver en 4-veckors tvättning före besök 0
- Astma-relaterat akutbesök under de senaste 4 veckorna efter besök 0
- Historik med intensivvårdsinläggning/intubation på grund av astma under det senaste året
- Tre eller fler astmaexacerbationer som kräver behandling med systemiska kortikosteroider under det senaste året förenlig med svår astma
- Astmaexacerbation som kräver systemiska kortikosteroider inom 4 veckor före besök 0
- Betydande samtidig medicinsk sjukdom, inklusive (men inte begränsat till) hjärtsjukdomar, cancer, okontrollerad diabetes, andra kroniska lungsjukdomar
- Kronisk njursvikt (kreatinin > 2,0) vid besök 0
- Positivt uringraviditetstest vid besök 0 eller när som helst under studien
- Obehandlad sömnapné
- Deltagande i en interventionsstudie (inklusive bronkoskopi) eller användning av undersökande läkemedel inom de senaste 30 dagarna eller planerar att delta i en sådan prövning under studien
- Det är inte möjligt eller osannolikt att slutföra studiebedömningar enligt utredarens uppfattning
- Studieinterventioner utgör en otillbörlig risk för patienten enligt utredaren
- Historien om bronkial termoplastik
EXCLUSION Icke-astmakohort:
- Luftvägsinfektion inom 4 veckor före besök 0 Oralt eller systemiskt kortikosteroidutbrott (för alla indikationer) inom 4 veckor före besök 0. Engångsdoser, såsom intraartikulära injektioner i en axel- eller knäled, kräver en 4 veckors tvättning före besök 0
- Betydande samtidig medicinsk sjukdom, inklusive (men inte begränsat till) hjärtsjukdomar, cancer, okontrollerad diabetes, andra kroniska lungsjukdomar
- Kronisk njursvikt (kreatinin > 2,0) vid besök 0
- Positivt uringraviditetstest vid besök 0 eller när som helst under studien
- Obehandlad sömnapné
- Deltagande i en interventionsstudie (inklusive bronkoskopi) eller användning av undersökande läkemedel under de senaste 30 dagarna eller planerar att delta i en sådan prövning under studien
- Det är inte möjligt eller osannolikt att slutföra studiebedömningar enligt utredarens uppfattning
- Studieinterventioner utgör en otillbörlig risk för patienten enligt utredaren
Ytterligare EXKLUSIONSkriterier för MRT
- Medicinska eller psykologiska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan skapa onödiga risker för försökspersonen eller störa försökspersonens förmåga att följa protokollkraven
- Tillstånd som kommer att förbjuda MRT-skanning (metall i ögat, klaustrofobi, oförmåga att ligga på rygg, axelomkrets >140 cm*.) *Detta mått är inte absolut eftersom det kan variera beroende på viktfördelning.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Diagnostisk
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Enda
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Överviktiga astmatiker
Överviktiga patienter som kommer till Duke som har diagnostiserats med astma kommer att kontaktas.
|
Bilder erhållna med 129XeMRI kommer att erhållas på både överviktiga astmatiker och icke-astmatiker
|
|
Aktiv komparator: Överviktiga icke-astmatiker
De överviktiga icke-astmatiker kommer att samlas in från ett IRB-godkänt datalager för friska volontärer.
|
Bilder erhållna med 129XeMRI kommer att erhållas på både överviktiga astmatiker och icke-astmatiker
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Procentandel neutrofiler i perifert blod
Tidsram: Upp till 6 veckor
|
Upp till 6 veckor
|
|
Procentandel eosinofiler i perifert blod
Tidsram: Upp till 6 veckor
|
Upp till 6 veckor
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Procentandel trichrom eller elastisk eller fibrstaining mellan fixerade och reversibla luftvägssegment
Tidsram: Upp till 6 veckor
|
Mätt genom färgning av fixerat och reversibelt biopsimaterial från luftvägarna med Massons trichromfärgning eller Weigerts resorcin-fuksinfärgning och kvantifiering av färgningen i submukösa regioner med Image J
|
Upp till 6 veckor
|
|
Procentuell förändring i intracellulär ROS-produktion av luftvägsfibroblaster mätt med flödescytometri
Tidsram: Baseline, besök 1 (en vecka +/- 7 dagar), besök 2 (en vecka +/- 7 dagar), besök 3 (en vecka +/- 7 dagar)
|
Mätt med flödescytometri
|
Baseline, besök 1 (en vecka +/- 7 dagar), besök 2 (en vecka +/- 7 dagar), besök 3 (en vecka +/- 7 dagar)
|
|
Leptinstimulerad invasivitet i humana luftvägsfibroblaster mätt som medelantalet invaderande fibroblaster
Tidsram: Upp till 6 veckor
|
Mätt med Matrigel-invasionsassay med manuell räkning av färgade invaderande fibroblaster
|
Upp till 6 veckor
|
|
Procentuell förändring i H202-produktion av luftvägsepitelceller insamlade från deltagare
Tidsram: Baseline, besök 1 (en vecka ± 7 dagar), besök 2 (en vecka ± 7 dagar), besök 3 (en vecka ± 7 dagar)
|
Mätt med Amplex Red assay
|
Baseline, besök 1 (en vecka ± 7 dagar), besök 2 (en vecka ± 7 dagar), besök 3 (en vecka ± 7 dagar)
|
|
Procentuell förändring i 3-nitrotyrosinproduktion av luftvägsepitelceller som samlats in från deltagare
Tidsram: Baseline, besök 1 (en vecka ± 7 dagar), besök 2 (en vecka ± 7 dagar), besök 3 (en vecka ± 7 dagar)
|
Mätt med enzymkopplad immunosorbentanalys
|
Baseline, besök 1 (en vecka ± 7 dagar), besök 2 (en vecka ± 7 dagar), besök 3 (en vecka ± 7 dagar)
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Loretta Que, MD, Duke
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Näringsstörningar
- Övernäring
- Kroppsvikt
- Immunsystemets sjukdomar
- Luftvägssjukdomar
- Lungsjukdomar
- Bronkialsjukdomar
- Lungsjukdomar, obstruktiv
- Respiratorisk överkänslighet
- Överkänslighet, Omedelbar
- Överkänslighet
- Övervikt
- Patologiska tillstånd, tecken och symtom
- Närings- och metabola sjukdomar
- Tecken och symtom
- Fetma
- Astma
Andra studie-ID-nummer
- Pro00104900
- R01HL153641-01 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .