Estresse Oxidativo na Asma
Estresse Oxidativo e Remodelação Regional das Vias Aéreas e Fibrose na Asma Obesa
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
RESUMO
A obesidade, uma comorbidade importante e um potencial modulador da asma, afeta quase 40% dos asmáticos nos EUA e aumenta sua gravidade. Os asmáticos obesos não respondem tão bem às terapias anti-inflamatórias convencionais e os novos produtos biológicos direcionados à asma são menos eficazes em asmáticos obesos em comparação com os magros. Muito pouca pesquisa foi realizada em animais obesos ou asmáticos obesos, resultando em um grande déficit de conhecimento.
Uma característica chave da asma é a remodelação e fibrose das vias aéreas, amplamente definida como uma alteração na distribuição, espessura, composição, massa ou volume dos componentes estruturais da parede das vias aéreas de pacientes em relação a pacientes saudáveis. A remodelação das vias aéreas é difícil de diagnosticar em pacientes obesos, pois as alterações mecânicas na complacência da parede torácica podem contribuir para as alterações fisiológicas observadas. Classicamente, evidências de remodelamento e fibrose das vias aéreas são reveladas como obstrução fixa das vias aéreas na espirometria. No entanto, a espirometria não é apenas insensível às vias aéreas periféricas, onde ocorre a remodelação das vias aéreas, mas é fundamentalmente incapaz de localizar os locais de remodelação e fibrose. Assim, uma limitação crítica da pesquisa no estudo da remodelação das vias aéreas e fibrose na asma é definir regiões de atividade da doença para explorar mecanismos específicos da doença. Compreender a natureza da remodelação das vias aéreas e da fibrose na asma obesa e rastrear rapidamente novas terapias requer a tradução entre modelos pré-clínicos e pacientes, usando imagens avançadas. Trabalhos recentes em asma usando imagem funcional 3D com ressonância magnética 129Xe revelaram a localização de defeitos ventilatórios reversíveis e fixos (definidos com base na responsividade ao broncodilatador). Vários estudos sugerem que os defeitos fixos representam locais de remodelação e fibrose das vias aéreas, mas, até o momento, isso foi inferido indiretamente a partir de análises de escarro e tomografias computadorizadas. A hipótese central é que os locais de ventilação anormal em 129XeMRI representam áreas de remodelação das vias aéreas e fibrose e são enriquecidos com fibroblastos que são invasivos, proliferativos e fibrogênicos. É ainda hipotetizado que as alterações regionais no estresse oxidante conduzindo à produção do fator de crescimento transformador beta (TGF-β) direcionam as funções pró-remodeladoras dos fibroblastos. Por último, é hipotetizado que 129XeMRI será um biomarcador sensível e específico de remodelação das vias aéreas e fibrose em asmáticos obesos e modelos de ratos com asma obesa. Ao alavancar nossa excelência em asma clínica, broncoscopia e experiência translacional em função/sinalização celular e imagens de ressonância magnética 3D em pacientes e modelos animais, estudos de mecanismo específicos de células ex vivo e estudos de modelos animais in vivo serão conduzidos para descobrir os mecanismos da função molecular e celular através dos seguintes Objetivos Específicos: Objetivo 1) Identificar a patologia, perfil celular estrutural (fibroblastos das vias aéreas e células epiteliais) e estado redox correspondente a áreas regionais de defeitos pós-broncodilatadores (DB) fixos e reversíveis em asmáticos obesos; 2) Definir o requisito celular para sinalização de TGF-β mediada por redox entre células epiteliais das vias aéreas e fibroblastos conduzindo a remodelação regional na asma obesa; 3) Desenvolver técnicas de imagem 3D não invasivas para avaliar a remodelação regional das vias aéreas em modelos experimentais de roedores de asma obesa.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Shelby Martindale, AS, CRTT
- Número de telefone: 919-668-6532
- E-mail: shelby.martindale@duke.edu
Estude backup de contato
- Nome: Jessica Shier
- Número de telefone: 919-613-7627
- E-mail: jessica.shier@duke.edu
Locais de estudo
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Recrutamento
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
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Contato:
- Antoinette Santoro, MS, BSRT
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
INCLUSÃO de Coorte de Asma
- Conclusão adequada do processo de consentimento informado com documentação escrita
- Pacientes do sexo masculino e feminino, de 18 a 65 anos, inclusive
- Diagnóstico médico de asma por > 1 ano
- Capaz de realizar espirometria reproduzível de acordo com os critérios ATS
- VEF1 pós-broncodilatador ≥ 60% do previsto na Visita 0
- Todas as origens raciais/étnicas podem participar
- IMC ≥ 30 kg/m2
- Tratamento regular com medicação combinada ICS ou ICS/LABA e/ou LAMA por pelo menos 3 meses; em uma dose estável nas 4 semanas anteriores à Visita 0
- Histórico de tabagismo <10 anos-maço e não-fumante nos últimos 3 meses
- Asma de início tardio: idade de início da asma (diagnóstico) ≥12 anos;
- FeNO < 25 ppb na Visita 0
- Teste cutâneo alergênico negativo
- Asma de início precoce: idade de início da asma (diagnóstico) <12 anos
- FeNO ≥ 25 ppb na Visita 0
- Teste cutâneo alergênico positivo
INCLUSÃO de coorte sem asma
- Sem história de asma ou outras doenças pulmonares crônicas
- Pacientes do sexo masculino e feminino, de 18 a 65 anos, inclusive
- Atualmente não fuma ou usa outras formas de produtos relacionados ao tabaco (incluindo vaping)
- Histórico de tabagismo <10 anos-maço e não-fumante nos últimos 3 meses
- VEF1 > 80% do previsto e VEF1/CVF > limite inferior do normal.
- Capacidade de assinar o consentimento
- IMC ≥ 30 kg/m2
- Teste cutâneo alergênico negativo
Critérios de INCLUSÃO Adicionais para ressonância magnética
- Pacientes ambulatoriais de ambos os sexos, idade > 18
- Disposto e capaz de dar consentimento informado e aderir aos cronogramas de visita/protocolo. (O consentimento deve ser dado antes de qualquer procedimento do estudo ser realizado.)
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo antes da ressonância magnética.
Critério de exclusão
EXCLUSÃO da Coorte de Asma:
- Infecção do trato respiratório nas 4 semanas anteriores à Visita 0
- Corte de corticosteroide oral ou sistêmico (para qualquer indicação) nas 4 semanas anteriores à Visita 0. Doses únicas, como injeções intra-articulares em uma articulação do ombro ou joelho, requerem uma pausa de 4 semanas antes da Visita 0
- Visita de pronto-socorro relacionada à asma nas 4 semanas anteriores à visita 0
- História de internação/intubação em UTI devido a asma no último 1 ano
- Três ou mais exacerbações de asma requerendo tratamento com corticosteroides sistêmicos no último ano consistentes com asma grave
- Exacerbação da asma exigindo corticosteroides sistêmicos nas 4 semanas anteriores à Visita 0
- Doença médica concomitante significativa, incluindo (mas não limitado a) doença cardíaca, câncer, diabetes não controlada, outras doenças pulmonares crônicas
- Insuficiência renal crônica (creatinina > 2,0) na Visita 0
- Teste de gravidez de urina positivo na Visita 0 ou a qualquer momento durante o estudo
- Apneia do sono não tratada
- Participação em um estudo de intervenção (incluindo broncoscopia) ou uso de medicamentos investigativos nos últimos 30 dias ou planos de se inscrever em tal estudo durante o estudo
- Incapaz ou improvável de concluir as avaliações do estudo na opinião do Investigador
- A intervenção do estudo representa um risco indevido para o paciente na opinião do investigador
- História da termoplastia brônquica
EXCLUSÃO de Coorte Não Asmática:
- Infecção do trato respiratório nas 4 semanas anteriores à Visita 0 Corticosteróide oral ou sistêmico (para qualquer indicação) nas 4 semanas anteriores à Visita 0. Doses únicas, como injeções intra-articulares em uma articulação do ombro ou joelho, requerem uma Lavagem de 4 semanas antes da Visita 0
- Doença médica concomitante significativa, incluindo (mas não limitado a) doença cardíaca, câncer, diabetes não controlada, outras doenças pulmonares crônicas
- Insuficiência renal crônica (creatinina > 2,0) na Visita 0
- Teste de gravidez de urina positivo na Visita 0 ou a qualquer momento durante o estudo
- Apneia do sono não tratada
- Participação em um estudo de intervenção (incluindo broncoscopia) ou uso de medicamentos investigativos nos últimos 30 dias ou planos de se inscrever em tal estudo durante o estudo
- Incapaz ou improvável de concluir as avaliações do estudo na opinião do Investigador
- A intervenção do estudo representa um risco indevido para o paciente na opinião do investigador
Critérios de EXCLUSÃO Adicionais para ressonância magnética
- Condições médicas ou psicológicas que, na opinião do investigador, possam criar riscos indevidos ao sujeito ou interferir na capacidade do sujeito de cumprir os requisitos do protocolo
- Condições que proíbem a ressonância magnética (metal no olho, claustrofobia, incapacidade de deitar em decúbito dorsal, circunferência do ombro >140 cm*). *Esta medida não é absoluta, pois pode variar com base na distribuição de peso.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Asmáticos Obesos
Os pacientes obesos que vêm a Duke que foram diagnosticados com asma serão abordados.
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Imagens obtidas usando 129XeMRI serão obtidas em asmáticos obesos e não asmáticos
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Comparador Ativo: Obesos Não Asmáticos
Os não asmáticos obesos serão coletados de um Repositório de Dados de Voluntários Saudáveis pré-aprovado pelo IRB.
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Imagens obtidas usando 129XeMRI serão obtidas em asmáticos obesos e não asmáticos
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Será determinada a porcentagem de coloração tricrômica ou elástica ou de fibras entre os segmentos fixos e reversíveis das vias aéreas em grupos de asma obesos (início precoce, início tardio) e controles não asmáticos.
Prazo: Até 6 semanas
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Até 6 semanas
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Será determinada a porcentagem de neutrófilos no sangue periférico em asmáticos obesos e magros.
Prazo: Até 6 semanas
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Até 6 semanas
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Será determinada a porcentagem de eosinófilos no sangue periférico em asmáticos obesos e magros.
Prazo: Até 6 semanas
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Até 6 semanas
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Será determinada a alteração percentual na produção de 3-nitrotirosina pelas células epiteliais das vias aéreas colhidas de asmáticos obesos e magros e controles obesos não asmáticos.
Prazo: Linha de base, visita 1 (uma semana +/- 7 dias), visita 2 (uma semana +/- 7 dias), visita 3 (uma semana +/- 7 dias)
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Linha de base, visita 1 (uma semana +/- 7 dias), visita 2 (uma semana +/- 7 dias), visita 3 (uma semana +/- 7 dias)
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Será determinada a alteração percentual na produção de H2O2 pelas células epiteliais das vias aéreas colhidas de asmáticos obesos e magros e controles obesos não asmáticos.
Prazo: Linha de base, visita 1 (uma semana +/- 7 dias), visita 2 (uma semana +/- 7 dias), visita 3 (uma semana +/- 7 dias)
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Linha de base, visita 1 (uma semana +/- 7 dias), visita 2 (uma semana +/- 7 dias), visita 3 (uma semana +/- 7 dias)
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A invasividade de fibroblastos humanos estimulados por leptina será determinada pela contagem do número médio de fibroblastos invasores em asmáticos obesos e magros e controles obesos não asmáticos.
Prazo: Até 6 semanas
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Até 6 semanas
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A alteração percentual na produção intracelular de ROS por fibroblastos das vias aéreas será avaliada por citometria de fluxo.
Prazo: Linha de base, visita 1 (uma semana +/- 7 dias), visita 2 (uma semana +/- 7 dias), visita 3 (uma semana +/- 7 dias)
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Linha de base, visita 1 (uma semana +/- 7 dias), visita 2 (uma semana +/- 7 dias), visita 3 (uma semana +/- 7 dias)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Loretta Que, MD, Duke
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Pro00104900
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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Ensaios clínicos em 129XeMRI hiperpolarizada
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Duke UniversityRetiradoDoença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)