Oksidativt stress ved astma
Oksidativt stress og regional luftveisremodellering og fibrose ved overvektig astma
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
ABSTRAKT
Fedme, en alvorlig komorbiditet og en potensiell modulator av astma, påvirker nesten 40 % av astmatikere i USA, og øker alvorlighetsgraden. Overvektige astmatikere reagerer ikke like godt på konvensjonelle antiinflammatoriske terapier, og nye biologiske midler rettet mot astma er mindre effektive hos overvektige astmatikere sammenlignet med magre. Svært lite forskning har blitt utført på overvektige dyr eller overvektige astmatikere, noe som har resultert i et stort kunnskapsunderskudd.
Et nøkkeltrekk ved astma er luftveisremodellering og fibrose, bredt definert som en endring i distribusjon, tykkelse, sammensetning, masse eller volum av strukturelle komponenter i luftveisveggen til pasienter i forhold til friske pasienter. Remodellering av luftveiene er vanskelig å diagnostisere hos overvektige pasienter, da mekaniske endringer i brystveggen kan bidra til de fysiologiske endringene som sees. Klassisk avsløres bevis på luftveisremodellering og fibrose som fast luftveisobstruksjon ved spirometri. Spirometri er imidlertid ikke bare ufølsom for de perifere luftveiene, der luftveisremodellering skjer, men er fundamentalt ute av stand til å lokalisere ombyggings- og fibrosestedene. En kritisk forskningsbegrensning i studiet av luftveisremodellering og fibrose ved astma er å definere regioner med sykdomsaktivitet for å utforske sykdomsspesifikke mekanismer. For å forstå karakteren av luftveisremodellering og fibrose ved overvektig astma og raskt screene for nye terapier, kreves det oversettelse mellom prekliniske modeller og pasienter, samtidig som avansert bildebehandling brukes. Nylig arbeid innen astma ved bruk av 3D funksjonell avbildning med 129Xe MR har avslørt plasseringen av både reversible og fikserte ventilasjonsdefekter (definert basert på bronkodilatatorrespons). Flere studier tyder på at faste defekter representerer steder for luftveisremodellering og fibrose, men til dags dato har dette blitt utledet indirekte fra sputumanalyser og CT-skanninger. Den sentrale hypotesen er at steder med unormal ventilasjon på 129XeMRI representerer områder med luftveisremodellering og fibrose og er beriket med fibroblaster som er invasive, proliferative og fibrogene. Det er videre antatt at regionale endringer i oksidant stress driver produksjonen av transformerende vekstfaktor-beta (TGF-β) direkte pro-remodellerende fibroblastfunksjoner. Til slutt er det antatt at 129XeMRI vil være en sensitiv og spesifikk biomarkør for luftveisremodellering og fibrose hos overvektige astmatikere og rottemodeller for overvektig astma. Ved å utnytte vår fortreffelighet innen klinisk astma, bronkoskopi og translasjonsekspertise innen cellefunksjon/signalering og 3D MR-avbildning i både pasienter og dyremodeller, vil både ex vivo cellespesifikke mekanistiske studier og in vivo dyremodellstudier bli utført for å avdekke mekanismene av molekylær og cellulær funksjon gjennom følgende spesifikke mål: Mål 1) Identifisere patologi, strukturell celleprofil (luftveisfibroblast og epitelcelle) og redoksstatus som tilsvarer regionale områder med fikserte og reversible post-bronkodilatatordefekter (BD) hos overvektige astmatikere; 2) Definer det cellulære behovet for redoksmediert TGF-β-signalering mellom luftveisepitelceller og fibroblaster som driver regional ombygging ved overvektig astma; 3) Utvikle ikke-invasive 3D-avbildningsteknikker for å vurdere regional ombygging av luftveiene i eksperimentelle gnagermodeller av overvektig astma.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forente stater, 27705
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Astma kohort INKLUSJON
- Tilstrekkelig gjennomføring av informert samtykkeprosess med skriftlig dokumentasjon
- Mannlige og kvinnelige pasienter, 18 - 65 år, inklusive
- Lege diagnose astma i > 1 år
- Kunne utføre reproduserbar spirometri i henhold til ATS-kriterier
- Post-bronkodilatator FEV1 ≥ 60 % av spådd ved besøk 0
- Alle rase/etniske bakgrunner kan delta
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Regelmessig behandling med ICS eller ICS/LABA og/eller LAMA kombinasjonsmedisiner i minst 3 måneder; på en stabil dose i de 4 ukene før besøk 0
- Røykehistorie <10 pakkeår og ingen røyking de siste 3 månedene
- Sent debut astma: Alder for astma debut (diagnose) ≥12 år;
- FeNO < 25 ppb ved besøk 0
- Negativ allergen hudtest
- Tidlig debut astma: Alder for astma debut (diagnose) <12 år
- FeNO ≥ 25 ppb ved besøk 0
- Positiv allergen hudtest
Ikke-astma kohort INKLUSJON
- Ingen historie med astma eller andre kroniske lungesykdommer
- Mannlige og kvinnelige pasienter, 18 - 65 år, inklusive
- Røyker ikke eller bruker andre former for tobakksrelaterte produkter (inkludert vaping)
- Røykehistorie <10 pakkeår og ingen røyking de siste 3 månedene
- FEV1 > 80 % av predikert og FEV1/FVC > nedre normalgrense.
- Evne til å signere samtykke
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Negativ allergen hudtest
Ytterligere INKLUSJONSkriterier for MR
- Polikliniske pasienter av begge kjønn, alder > 18
- Villig og i stand til å gi informert samtykke og overholde besøk/protokollplaner. (Samtykke må gis før noen studieprosedyrer utføres.)
- Kvinner i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest før MR.
UTSLUTTELSE Kriterier
UTSLUTTELSE av astmakohort:
- Luftveisinfeksjon innen 4 uker før besøk 0
- Oral eller systemisk kortikosteroidutbrudd (for enhver indikasjon) innen 4 uker før besøk 0. Engangsdoser, for eksempel intraartikulære injeksjoner i et skulder- eller kneledd, krever en 4-ukers utvasking før besøk 0
- Astma-relatert akuttbesøk innen de siste 4 ukene etter besøk 0
- Anamnese med innleggelse/intubasjon på intensivavdeling på grunn av astma siste 1 år
- Tre eller flere astmaforverringer som krever behandling med systemiske kortikosteroider det siste året forenlig med alvorlig astma
- Astmaforverring som krever systemiske kortikosteroider innen 4 uker før besøk 0
- Betydelig samtidig medisinsk sykdom, inkludert (men ikke begrenset til) hjertesykdom, kreft, ukontrollert diabetes, andre kroniske lungesykdommer
- Kronisk nyresvikt (kreatinin > 2,0) ved besøk 0
- Positiv uringraviditetstest ved besøk 0 eller når som helst under studien
- Ubehandlet søvnapné
- Deltakelse i en intervensjonsstudie (inkludert bronkoskopi) eller bruk av undersøkende legemidler i løpet av de siste 30 dagene eller planlegger å delta i en slik studie i løpet av studien
- Ute av stand til eller usannsynlig å fullføre studievurderinger etter etterforskerens oppfatning
- Studieintervensjon utgjør unødig risiko for pasienten etter etterforskerens oppfatning
- Historie om bronkial termoplastikk
UTSLUTTELSE av ikke-astmakohort:
- Luftveisinfeksjon innen 4 uker før besøk 0 Oralt eller systemisk kortikosteroidutbrudd (for enhver indikasjon) innen 4 uker før besøk 0. Engangsdoser, som intraartikulære injeksjoner i et skulder- eller kneledd, krever en 4 ukers utvasking før besøk 0
- Betydelig samtidig medisinsk sykdom, inkludert (men ikke begrenset til) hjertesykdom, kreft, ukontrollert diabetes, andre kroniske lungesykdommer
- Kronisk nyresvikt (kreatinin > 2,0) ved besøk 0
- Positiv uringraviditetstest ved besøk 0 eller når som helst under studien
- Ubehandlet søvnapné
- Deltakelse i en intervensjonsstudie (inkludert bronkoskopi) eller bruk av undersøkende legemidler i løpet av de siste 30 dagene eller planlegger å delta i en slik studie under studien
- Ute av stand til eller usannsynlig å fullføre studievurderinger etter etterforskerens oppfatning
- Studieintervensjon utgjør unødig risiko for pasienten etter etterforskerens oppfatning
Ytterligere EKSLUSJONSkriterier for MR
- Medisinske eller psykologiske tilstander som etter etterforskerens mening kan skape unødig risiko for forsøkspersonen eller forstyrre forsøkspersonens evne til å overholde protokollkravene
- Tilstander som vil forby MR-skanning (metall i øyet, klaustrofobi, manglende evne til å ligge på ryggen, skulderomkrets >140 cm*.) *Denne målingen er ikke absolutt da den kan variere basert på vektfordeling.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Enkelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Overvektige astmatikere
Overvektige pasienter som kommer til Duke som har blitt diagnostisert med astma, vil bli kontaktet.
|
Bilder tatt med 129XeMRI vil bli tatt på både overvektige astmatikere og ikke-astmatikere
|
|
Aktiv komparator: Overvektige ikke-astmatikere
De overvektige ikke-astmatikere vil bli samlet inn fra et IRB forhåndsgodkjent Healthy Volunteer Data Repository.
|
Bilder tatt med 129XeMRI vil bli tatt på både overvektige astmatikere og ikke-astmatikere
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Prosentandel nøytrófiler i perifert blod
Tidsramme: Opptil 6 uker
|
Opptil 6 uker
|
|
Prosentandel eosinofiler i perifert blod
Tidsramme: Opptil 6 uker
|
Opptil 6 uker
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel trichrom- eller elastisk- eller fiberfarging mellom faste og reversible luftveissegmenter
Tidsramme: Opptil 6 uker
|
Målt ved farging av fast og reversibel luftvevsbiopsi med Massons trikromfarging eller Weigerts resorcin-fuksinfarging og kvantifisering av fargingen i submukose regioner ved bruk av Image J
|
Opptil 6 uker
|
|
Prosentvis endring i intracellulær ROS-produksjon i luftveisfibroblaster målt ved flowcytometri
Tidsramme: Baseline, besøk 1 (en uke +/− 7 dager), besøk 2 (en uke +/− 7 dager), besøk 3 (en uke +/− 7 dager)
|
Målt ved flowcytometri
|
Baseline, besøk 1 (en uke +/− 7 dager), besøk 2 (en uke +/− 7 dager), besøk 3 (en uke +/− 7 dager)
|
|
Leptin-stimulert invasivitet i humane luftveisfibroblaster målt ved gjennomsnittlig antall invaderende fibroblaster
Tidsramme: Opptil 6 uker
|
Målt ved Matrigel-invasjonsassay med manuell telling av fargelagte invaderende fibroblaster
|
Opptil 6 uker
|
|
Prosentvis endring i H202-produksjon av luftveiepitelceller hentet fra deltakere
Tidsramme: Utgangspunkt, besøk 1 (én uke +/- 7 dager), besøk 2 (én uke +/- 7 dager), besøk 3 (én uke +/- 7 dager)
|
Målt med Amplex Red assay
|
Utgangspunkt, besøk 1 (én uke +/- 7 dager), besøk 2 (én uke +/- 7 dager), besøk 3 (én uke +/- 7 dager)
|
|
Prosentvis endring i 3-nitrotyrosinproduksjon av luftveiepitelceller hentet fra deltakere
Tidsramme: Utgangspunkt, besøk 1 (én uke +/- 7 dager), besøk 2 (én uke +/- 7 dager), besøk 3 (én uke +/- 7 dager)
|
Målt med Enzymbundet immunosorbent-assay
|
Utgangspunkt, besøk 1 (én uke +/- 7 dager), besøk 2 (én uke +/- 7 dager), besøk 3 (én uke +/- 7 dager)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Loretta Que, MD, Duke
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Ernæringsforstyrrelser
- Overernæring
- Kroppsvekt
- Sykdommer i immunsystemet
- Sykdommer i luftveiene
- Lungesykdommer
- Bronkiale sykdommer
- Lungesykdommer, obstruktiv
- Respiratorisk overfølsomhet
- Overfølsomhet, Umiddelbar
- Overfølsomhet
- Overvektig
- Patologiske tilstander, tegn og symptomer
- Ernæringsmessige og metabolske sykdommer
- Tegn og symptomer
- Overvekt
- Astma
Andre studie-ID-numre
- Pro00104900
- R01HL153641-01 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .