Oxidativ stress ved astma
Oxidativ stress og regional luftvejsremodeling og fibrose ved fed astma
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
ABSTRAKT
Fedme, en alvorlig komorbiditet og en potentiel modulator af astma, påvirker næsten 40% af astmatikere i USA og øger dens sværhedsgrad. Overvægtige astmatikere reagerer ikke så godt på konventionelle antiinflammatoriske behandlinger, og nye biologiske lægemidler rettet mod astma er mindre effektive hos overvægtige astmatikere sammenlignet med magre. Meget lidt forskning er blevet udført i fede dyr eller overvægtige astmatikere, hvilket har resulteret i et stort vidensunderskud.
Et nøgletræk ved astma er luftvejsremodellering og fibrose, bredt defineret som en ændring i fordeling, tykkelse, sammensætning, masse eller volumen af strukturelle komponenter i luftvejsvæggen hos patienter i forhold til raske patienter. Luftvejsremodellering er vanskelig at diagnosticere hos overvægtige patienter, da mekaniske ændringer i brystvæggens compliance kan bidrage til de fysiologiske ændringer, der ses. Klassisk afsløres tegn på luftvejsremodellering og fibrose som fast luftvejsobstruktion ved spirometri. Spirometri er dog ikke kun ufølsom over for de perifere luftveje, hvor luftvejsomdannelse finder sted, men er fundamentalt ude af stand til at lokalisere stederne for ombygning og fibrose. En kritisk forskningsbegrænsning i studiet af luftvejsremodellering og fibrose i astma er således at definere regioner med sygdomsaktivitet for at udforske sygdomsspecifikke mekanismer. For at forstå karakteren af luftvejsremodellering og fibrose ved overvægtig astma og hurtigt at screene for nye terapier, kræver det oversættelse mellem prækliniske modeller og patienter, mens der anvendes avanceret billeddannelse. Nyligt arbejde med astma ved hjælp af 3D-funktionel billeddannelse med 129Xe MRI har afsløret placeringen af både reversible og fikserede ventilationsdefekter (defineret ud fra bronkodilatatorrespons). Adskillige undersøgelser tyder på, at faste defekter repræsenterer steder med luftvejsremodellering og fibrose, men til dato er dette blevet udledt indirekte fra sputumanalyser og CT-scanninger. Den centrale hypotese er, at steder med unormal ventilation på 129XeMRI repræsenterer områder med luftvejsremodellering og fibrose og er beriget med fibroblaster, der er invasive, proliferative og fibrogene. Det antages yderligere, at regionale ændringer i oxidant stress driver produktionen af transformerende vækstfaktor-beta (TGF-β) direkte pro-remodeling fibroblast funktioner. Endelig er det en hypotese, at 129XeMRI vil være en følsom og specifik biomarkør for luftvejsremodellering og fibrose hos overvægtige astmatikere og rottemodeller af overvægtig astma. Ved at udnytte vores ekspertise inden for klinisk astma, bronkoskopi og translationel ekspertise inden for cellefunktion/signalering og 3D MR-billeddannelse i både patienter og dyremodeller, vil både ex vivo cellespecifikke mekanistiske undersøgelser og in vivo dyremodelundersøgelser blive udført for at afdække mekanismerne af molekylær og cellulær funktion gennem følgende specifikke mål: Mål 1) Identificere patologien, den strukturelle celleprofil (luftvejsfibroblast og epitelcelle) og redoxstatus svarende til regionale områder med fikserede og reversible post-bronkodilatatoriske defekter (BD) hos overvægtige astmatikere; 2) Definer det cellulære behov for redox-medieret TGF-β-signalering mellem luftvejsepitelceller og fibroblaster, der driver regional ombygning ved overvægtig astma; 3) Udvikle ikke-invasive 3D-billeddannelsesteknikker til at vurdere regional ombygning af luftvejene i eksperimentelle gnavermodeller af overvægtig astma.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Shelby Martindale, AS, CRTT
- Telefonnummer: 919-668-6532
- E-mail: shelby.martindale@duke.edu
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Jessica Shier
- Telefonnummer: 919-613-7627
- E-mail: jessica.shier@duke.edu
Studiesteder
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forenede Stater, 27705
- Rekruttering
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
-
Kontakt:
- Antoinette Santoro, MS, BSRT
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Astma kohorte INKLUSION
- Tilstrækkelig afslutning af informeret samtykkeproces med skriftlig dokumentation
- Mandlige og kvindelige patienter, 18 - 65 år, inklusive
- Læge diagnosticeret astma i > 1 år
- I stand til at udføre reproducerbar spirometri i henhold til ATS-kriterier
- Post-bronkodilatator FEV1 ≥ 60 % af forudsagt ved besøg 0
- Alle race/etniske baggrunde kan deltage
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Regelmæssig behandling med ICS eller ICS/LABA og/eller LAMA kombinationsmedicin i mindst 3 måneder; på en stabil dosis i de 4 uger før besøg 0
- Rygehistorie <10 pakkeår og ingen rygning inden for de sidste 3 måneder
- Sent debut astma: Alder for astma debut (diagnose) ≥12 år;
- FeNO < 25 ppb ved besøg 0
- Negativ allergen hudtest
- Tidlig debut astma: Alder for astma debut (diagnose) <12 år
- FeNO ≥ 25 ppb ved besøg 0
- Positiv allergen hudtest
Ikke-astma kohorte INKLUSION
- Ingen historie med astma eller andre kroniske lungesygdomme
- Mandlige og kvindelige patienter, 18 - 65 år, inklusive
- Ryger ikke i øjeblikket eller bruger andre former for tobaksrelaterede produkter (inklusive vaping)
- Rygehistorie <10 pakkeår og ingen rygning inden for de seneste 3 måneder
- FEV1 > 80 % af forudsagt og FEV1/FVC > nedre normalgrænse.
- Mulighed for at underskrive samtykke
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Negativ allergen hudtest
Yderligere INKLUSIONSkriterier for MR
- Ambulante patienter af begge køn, alder > 18
- Villig og i stand til at give informeret samtykke og overholde besøg/protokol tidsplaner. (Samtykke skal gives, før der udføres undersøgelsesprocedurer).
- Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest forud for MR.
EXKLUSION Kriterier
UDELUKKELSE AF astmakohorte:
- Luftvejsinfektion inden for 4 uger før besøg 0
- Oral eller systemisk kortikosteroidudbrud (for enhver indikation) inden for de 4 uger før besøg 0. Engangsdoser, såsom intraartikulære injektioner i et skulder- eller knæled, kræver en 4-ugers udvaskning før besøg 0
- Astma-relateret skadestuebesøg inden for de foregående 4 uger efter besøg 0
- Anamnese med ICU-indlæggelse/intubation på grund af astma inden for det seneste 1 år
- Tre eller flere astmaeksacerbationer, der kræver behandling med systemiske kortikosteroider inden for det seneste år i overensstemmelse med svær astma
- Astmaforværring, der kræver systemiske kortikosteroider inden for de 4 uger før besøg 0
- Betydelig samtidig medicinsk sygdom, herunder (men ikke begrænset til) hjertesygdomme, kræft, ukontrolleret diabetes, andre kroniske lungesygdomme
- Kronisk nyresvigt (kreatinin > 2,0) ved besøg 0
- Positiv uringraviditetstest ved besøg 0 eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen
- Ubehandlet søvnapnø
- Deltagelse i et interventionsstudie (herunder bronkoskopi) eller brug af undersøgelsesmedicin inden for de seneste 30 dage eller planlægger at tilmelde sig et sådant forsøg under undersøgelsen
- Ude af stand til eller usandsynligt at gennemføre undersøgelsesvurderinger efter efterforskerens opfattelse
- Undersøgelsesintervention udgør en unødig risiko for patienten efter investigatorens mening
- Historien om bronchial termoplastik
UDELUKKELSE AF Ikke-astmakohorte:
- Luftvejsinfektion inden for de 4 uger før besøg 0 Oral eller systemisk kortikosteroidudbrud (for enhver indikation) inden for de 4 uger før besøg 0. Engangsdoser, såsom intraartikulære injektioner i en skulder eller knæled, kræver en 4 ugers udvaskning før besøg 0
- Betydelig samtidig medicinsk sygdom, herunder (men ikke begrænset til) hjertesygdomme, kræft, ukontrolleret diabetes, andre kroniske lungesygdomme
- Kronisk nyresvigt (kreatinin > 2,0) ved besøg 0
- Positiv uringraviditetstest ved besøg 0 eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen
- Ubehandlet søvnapnø
- Deltagelse i et interventionsstudie (herunder bronkoskopi) eller brug af undersøgelsesmedicin inden for de seneste 30 dage eller planlægger at tilmelde sig et sådant forsøg under undersøgelsen
- Ude af stand til eller usandsynligt at gennemføre undersøgelsesvurderinger efter efterforskerens opfattelse
- Undersøgelsesintervention udgør en unødig risiko for patienten efter investigatorens mening
Yderligere EXKLUSIONSkriterier for MR
- Medicinske eller psykologiske tilstande, som efter efterforskerens mening kan skabe unødig risiko for forsøgspersonen eller forstyrre forsøgspersonens evne til at overholde protokolkravene
- Tilstande, der vil forbyde MR-scanning (metal i øjet, klaustrofobi, manglende evne til at ligge på ryggen, skulderomkreds >140 cm*.) *Denne måling er ikke absolut, da den kan variere baseret på vægtfordelingen.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Enkelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Overvægtige astmatikere
Overvægtige patienter, der kommer til Duke, og som er blevet diagnosticeret med astma, vil blive kontaktet.
|
Billeder opnået ved hjælp af 129XeMRI vil blive taget på både overvægtige astmatikere og ikke-astmatikere
|
|
Aktiv komparator: Overvægtige ikke-astmatikere
De overvægtige ikke-astmatikere vil blive indsamlet fra et IRB forhåndsgodkendt Healthy Volunteer Data Repository.
|
Billeder opnået ved hjælp af 129XeMRI vil blive taget på både overvægtige astmatikere og ikke-astmatikere
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Procent trichrom eller elastisk eller fiberfarvning mellem faste og reversible luftvejssegmenter i overvægtige astmagrupper (tidligt indsættende, sent indsættende) og ikke-astmakontroller vil blive bestemt.
Tidsramme: Op til 6 uger
|
Op til 6 uger
|
|
Procent neutrofiler i perifert blod hos overvægtige og magre astmatikere vil blive bestemt.
Tidsramme: Op til 6 uger
|
Op til 6 uger
|
|
Procent eosinofiler i perifert blod hos overvægtige og magre astmatikere vil blive bestemt.
Tidsramme: Op til 6 uger
|
Op til 6 uger
|
|
Procentvis ændring i 3-Nitrotyrosinproduktion af luftvejsepitelceller høstet fra overvægtige og magre astmatikere og ikke-astmatiske overvægtige kontroller vil blive bestemt.
Tidsramme: Baseline, besøg 1 (en uge +/- 7 dage), besøg 2 (en uge +/- 7 dage), besøg 3 (en uge +/- 7 dage)
|
Baseline, besøg 1 (en uge +/- 7 dage), besøg 2 (en uge +/- 7 dage), besøg 3 (en uge +/- 7 dage)
|
|
Procentvis ændring i H202-produktion af luftvejsepitelceller høstet fra overvægtige og magre astmatikere og ikke-astmatiske overvægtige kontroller vil blive bestemt.
Tidsramme: Baseline, besøg 1 (en uge +/- 7 dage), besøg 2 (en uge +/- 7 dage), besøg 3 (en uge +/- 7 dage)
|
Baseline, besøg 1 (en uge +/- 7 dage), besøg 2 (en uge +/- 7 dage), besøg 3 (en uge +/- 7 dage)
|
|
Leptinstimuleret menneskelig luftvejsfibroblast-invasivitet vil blive bestemt ved at tælle det gennemsnitlige antal af invaderende fibroblaster hos overvægtige og magre astmatikere og ikke-astmatiske overvægtige kontroller.
Tidsramme: Op til 6 uger
|
Op til 6 uger
|
|
Procent ændring i intracellulær ROS-produktion af luftvejsfibroblaster vil blive vurderet ved hjælp af flowcytometri.
Tidsramme: Baseline, besøg 1 (en uge +/- 7 dage), besøg 2 (en uge +/- 7 dage), besøg 3 (en uge +/- 7 dage)
|
Baseline, besøg 1 (en uge +/- 7 dage), besøg 2 (en uge +/- 7 dage), besøg 3 (en uge +/- 7 dage)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Loretta Que, MD, Duke
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- Pro00104900
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Hyperpolariseret 129XeMRI
-
University of Wisconsin, MadisonWashington University School of Medicine; National Heart, Lung, and Blood... og andre samarbejdspartnereAfsluttet
-
Xemed LLCUniversity of PennsylvaniaIkke rekrutterer endnu
-
Duke UniversityTrukket tilbageKronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)