Lo stress ossidativo nell'asma
Stress ossidativo e rimodellamento e fibrosi delle vie aeree regionali nell'asma obeso
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
ASTRATTO
L'obesità, una delle principali comorbilità e un potenziale modulatore dell'asma, colpisce quasi il 40% degli asmatici negli Stati Uniti e ne aumenta la gravità. Gli asmatici obesi non rispondono altrettanto bene alle terapie antinfiammatorie convenzionali e i nuovi farmaci biologici mirati all'asma sono meno efficaci negli asmatici obesi rispetto a quelli magri. Sono state condotte pochissime ricerche sugli animali obesi o sugli asmatici obesi, con conseguente grave deficit di conoscenza.
Una caratteristica chiave dell'asma è il rimodellamento delle vie aeree e la fibrosi, generalmente definita come un cambiamento nella distribuzione, spessore, composizione, massa o volume dei componenti strutturali della parete delle vie aeree dei pazienti rispetto ai pazienti sani. Il rimodellamento delle vie aeree è difficile da diagnosticare nei pazienti obesi poiché i cambiamenti meccanici nella compliance della parete toracica possono contribuire ai cambiamenti fisiologici osservati. Classicamente, le prove di rimodellamento e fibrosi delle vie aeree sono rivelate come ostruzione fissa delle vie aeree alla spirometria. Tuttavia, la spirometria non è solo insensibile alle vie aeree periferiche, dove si verifica il rimodellamento delle vie aeree, ma è fondamentalmente incapace di localizzare i siti di rimodellamento e fibrosi. Pertanto, una limitazione critica della ricerca nello studio del rimodellamento delle vie aeree e della fibrosi nell'asma è la definizione delle regioni di attività della malattia per esplorare i meccanismi specifici della malattia. Comprendere la natura del rimodellamento delle vie aeree e della fibrosi nell'asma obeso e selezionare rapidamente nuove terapie richiede la traduzione tra modelli preclinici e pazienti, utilizzando l'imaging avanzato. Un recente lavoro sull'asma utilizzando l'imaging funzionale 3D con 129Xe MRI ha rivelato la posizione dei difetti di ventilazione sia reversibili che fissi (definiti in base alla responsività del broncodilatatore). Diversi studi suggeriscono che i difetti fissi rappresentano siti di rimodellamento delle vie aeree e fibrosi, ma fino ad oggi, questo è stato dedotto indirettamente dalle analisi dell'espettorato e dalle scansioni TC. L'ipotesi centrale è che i siti di ventilazione anormale su 129XeMRI rappresentino aree di rimodellamento delle vie aeree e fibrosi e siano arricchiti con fibroblasti invasivi, proliferativi e fibrogenici. Si ipotizza inoltre che le alterazioni regionali nello stress ossidativo guidino la produzione del fattore di crescita trasformante-beta (TGF-β) dirigano le funzioni dei fibroblasti pro-rimodellanti. Infine, si ipotizza che 129XeMRI sarà un biomarcatore sensibile e specifico del rimodellamento delle vie aeree e della fibrosi negli asmatici obesi e nei modelli di ratto di asma obeso. Sfruttando la nostra eccellenza nell'asma clinico, nella broncoscopia e nell'esperienza traslazionale nella funzione/segnalazione cellulare e nell'imaging RM 3D sia nei pazienti che nei modelli animali, saranno condotti sia studi meccanicistici specifici delle cellule ex vivo che studi su modelli animali in vivo per scoprire i meccanismi della funzione molecolare e cellulare attraverso i seguenti Obiettivi Specifici: Obiettivo 1) Identificare la patologia, il profilo cellulare strutturale (fibroblasti delle vie aeree e cellule epiteliali) e lo stato redox corrispondenti alle aree regionali di difetti post-broncodilatatori fissi e reversibili (BD) negli asmatici obesi; 2) Definire il requisito cellulare per la segnalazione TGF-β redox-mediata tra cellule epiteliali delle vie aeree e fibroblasti che guidano il rimodellamento regionale nell'asma obeso; 3) Sviluppare tecniche di imaging 3D non invasive per valutare il rimodellamento regionale delle vie aeree in modelli sperimentali di roditori di asma obeso.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Shelby Martindale, AS, CRTT
- Numero di telefono: 919-668-6532
- Email: shelby.martindale@duke.edu
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Jessica Shier
- Numero di telefono: 919-613-7627
- Email: jessica.shier@duke.edu
Luoghi di studio
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27705
- Reclutamento
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
-
Contatto:
- Antoinette Santoro, MS, BSRT
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Asma Coorte INCLUSIONE
- Adeguato completamento del processo di consenso informato con documentazione scritta
- Pazienti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 18 e 65 anni inclusi
- Diagnosi medica di asma da > 1 anno
- In grado di eseguire una spirometria riproducibile secondo i criteri ATS
- FEV1 post-broncodilatatore ≥ 60% del predetto alla Visita 0
- Possono partecipare tutte le origini razziali/etniche
- IMC ≥ 30 kg/m2
- Trattamento regolare con farmaci combinati ICS o ICS/LABA e/o LAMA per almeno 3 mesi; a una dose stabile per le 4 settimane precedenti la Visita 0
- Storia del fumo <10 pack anni e non fumare negli ultimi 3 mesi
- Asma ad insorgenza tardiva: età di insorgenza dell'asma (diagnosi) ≥12 anni;
- FeNO < 25 ppb alla visita 0
- Test cutaneo allergene negativo
- Asma ad insorgenza precoce: Età di insorgenza dell'asma (diagnosi) <12 anni
- FeNO ≥ 25 ppb alla visita 0
- Test cutaneo allergene positivo
INCLUSIONE della coorte non asmatica
- Nessuna storia di asma o altre malattie polmonari croniche
- Pazienti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 18 e 65 anni inclusi
- Attualmente non fumi o usi altre forme di prodotti correlati al tabacco (incluso lo svapo)
- Storia del fumo <10 pack anni e non fumare negli ultimi 3 mesi
- FEV1 > 80% del predetto e FEV1/FVC > limite inferiore della norma.
- Possibilità di firmare il consenso
- IMC ≥ 30 kg/m2
- Test cutaneo allergene negativo
Ulteriori criteri di INCLUSIONE per la risonanza magnetica
- Pazienti ambulatoriali di entrambi i sessi, età > 18 anni
- Disponibile e in grado di fornire il consenso informato e aderire agli orari delle visite/protocolli. (Il consenso deve essere dato prima che venga eseguita qualsiasi procedura di studio.)
- Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo prima della risonanza magnetica.
Criteri di esclusione
ESCLUSIONE della coorte di asma:
- Infezione delle vie respiratorie nelle 4 settimane precedenti la Visita 0
- Burst di corticosteroidi per via orale o sistemica (per qualsiasi indicazione) entro le 4 settimane precedenti la Visita 0. Le dosi una tantum, come le iniezioni intrarticolari nell'articolazione della spalla o del ginocchio, richiedono un periodo di sospensione di 4 settimane prima della Visita 0
- Visita di pronto soccorso correlata all'asma nelle 4 settimane precedenti alla Visita 0
- Storia di ricovero/intubazione in terapia intensiva a causa di asma nell'ultimo anno
- Tre o più riacutizzazioni di asma che hanno richiesto un trattamento con corticosteroidi sistemici nell'ultimo anno compatibili con asma grave
- Esacerbazione dell'asma che richiede corticosteroidi sistemici nelle 4 settimane precedenti la Visita 0
- Malattie mediche concomitanti significative, incluse (ma non limitate a) malattie cardiache, cancro, diabete non controllato, altre malattie polmonari croniche
- Insufficienza renale cronica (creatinina > 2,0) alla Visita 0
- Test di gravidanza sulle urine positivo alla Visita 0 o in qualsiasi momento durante lo studio
- Apnea notturna non trattata
- Partecipazione a uno studio di intervento (inclusa la broncoscopia) o uso di farmaci sperimentali negli ultimi 30 giorni o piani di iscrizione a tale sperimentazione durante lo studio
- Incapace o improbabile di completare le valutazioni dello studio secondo il parere dello sperimentatore
- L'intervento dello studio pone un rischio eccessivo per il paziente secondo l'opinione dello sperimentatore
- Storia della termoplastica bronchiale
ESCLUSIONE di coorte non asmatica:
- Infezione del tratto respiratorio nelle 4 settimane precedenti la Visita 0 Burst di corticosteroidi orali o sistemici (per qualsiasi indicazione) entro le 4 settimane precedenti la Visita 0. Dosi una tantum, come iniezioni intra-articolari nell'articolazione della spalla o del ginocchio, Washout di 4 settimane prima della Visita 0
- Malattie mediche concomitanti significative, incluse (ma non limitate a) malattie cardiache, cancro, diabete non controllato, altre malattie polmonari croniche
- Insufficienza renale cronica (creatinina > 2,0) alla Visita 0
- Test di gravidanza sulle urine positivo alla Visita 0 o in qualsiasi momento durante lo studio
- Apnea notturna non trattata
- Partecipazione a uno studio di intervento (compresa la broncoscopia) o uso di farmaci sperimentali negli ultimi 30 giorni o piani di iscrizione a tale sperimentazione durante lo studio
- Incapace o improbabile di completare le valutazioni dello studio secondo il parere dello sperimentatore
- L'intervento dello studio pone un rischio eccessivo per il paziente secondo l'opinione dello sperimentatore
Ulteriori criteri di ESCLUSIONE per la risonanza magnetica
- Condizioni mediche o psicologiche che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero creare un rischio eccessivo per il soggetto o interferire con la capacità del soggetto di rispettare i requisiti del protocollo
- Condizioni che vietano la scansione MRI (metallo negli occhi, claustrofobia, incapacità di sdraiarsi supino, circonferenza della spalla >140 cm*.) *Questa misura non è assoluta in quanto può variare in base alla distribuzione del peso.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Diagnostico
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Asmatici obesi
Verranno contattati i pazienti obesi che vengono alla Duke a cui è stata diagnosticata l'asma.
|
Le immagini ottenute utilizzando 129XeMRI saranno ottenute sia su asmatici obesi che su non asmatici
|
|
Comparatore attivo: Obesi non asmatici
I non asmatici obesi saranno raccolti da un repository di dati sui volontari sani pre-approvato dall'IRB.
|
Le immagini ottenute utilizzando 129XeMRI saranno ottenute sia su asmatici obesi che su non asmatici
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
|
Sarà determinata la percentuale di colorazione tricromica o elastica o delle fibre tra i segmenti fissi e reversibili delle vie aeree nei gruppi di asma obesi (insorgenza precoce, insorgenza tardiva) e nei controlli non asmatici.
Lasso di tempo: Fino a 6 settimane
|
Fino a 6 settimane
|
|
Verrà determinata la percentuale di neutrofili nel sangue periferico negli asmatici obesi e magri.
Lasso di tempo: Fino a 6 settimane
|
Fino a 6 settimane
|
|
Verrà determinata la percentuale di eosinofili nel sangue periferico negli asmatici obesi e magri.
Lasso di tempo: Fino a 6 settimane
|
Fino a 6 settimane
|
|
Verrà determinata la variazione percentuale nella produzione di 3-nitrotirosina da parte delle cellule epiteliali delle vie aeree raccolte da asmatici obesi e magri e controlli obesi non asmatici.
Lasso di tempo: Basale, visita 1 (una settimana +/- 7 giorni), visita 2 (una settimana +/- 7 giorni), visita 3 (una settimana +/- 7 giorni)
|
Basale, visita 1 (una settimana +/- 7 giorni), visita 2 (una settimana +/- 7 giorni), visita 3 (una settimana +/- 7 giorni)
|
|
Verrà determinata la variazione percentuale nella produzione di H202 da parte delle cellule epiteliali delle vie aeree raccolte da asmatici obesi e magri e controlli obesi non asmatici.
Lasso di tempo: Basale, visita 1 (una settimana +/- 7 giorni), visita 2 (una settimana +/- 7 giorni), visita 3 (una settimana +/- 7 giorni)
|
Basale, visita 1 (una settimana +/- 7 giorni), visita 2 (una settimana +/- 7 giorni), visita 3 (una settimana +/- 7 giorni)
|
|
L'invasività dei fibroblasti delle vie aeree umane stimolati dalla leptina sarà determinata contando il numero medio di fibroblasti invasori negli asmatici obesi e magri e nei controlli obesi non asmatici.
Lasso di tempo: Fino a 6 settimane
|
Fino a 6 settimane
|
|
La variazione percentuale nella produzione intracellulare di ROS da parte dei fibroblasti delle vie aeree sarà valutata mediante citometria a flusso.
Lasso di tempo: Basale, visita 1 (una settimana +/- 7 giorni), visita 2 (una settimana +/- 7 giorni), visita 3 (una settimana +/- 7 giorni)
|
Basale, visita 1 (una settimana +/- 7 giorni), visita 2 (una settimana +/- 7 giorni), visita 3 (una settimana +/- 7 giorni)
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Loretta Que, MD, Duke
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- Pro00104900
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .