工作记忆训练期间的 Theta tACS：对精神分裂症负面症状影响的初步研究

阴性症状对精神分裂症的预后有负面影响，但针对这一症状维度的有效治疗仍在研究中。 确定与阴性症状有密切联系或高度影响阴性症状的治疗目标可能有助于开发一种有效的疗法来抵消精神分裂症的阴性症状。 最近将精神分裂症的阴性症状与认知障碍联系起来的理论和实证研究确定了一个潜在的治疗目标：认知缺陷。 有证据表明，认知矫正 (CR) 对改善精神分裂症的阴性症状，特别是行为阴性症状具有积极作用。

尽管 CR 的哪些活性成分有助于改善阴性症状，但仍有争议。 Gold 及其同事提出的框架可能是解释 CR 如何改善阴性症状的候选者（即可能通过改善工作记忆）。 快感缺失（即体验愉悦的能力下降和对愉悦刺激的反应性降低）代表精神分裂症中具有挑战性的负面症状。享乐处理的损害与参与潜在奖励事件的动机降低有关。 工作记忆 (WM) 在情感和价值表征的形成、维持和检索中起着重要作用，所有这些对于预期的快乐都是必不可少的。 个人通过使用 WM 来代表事件和预测快乐，以招募激励资源。 有人提出，WM 模型中有一个享乐检测器系统，并且 WM 可作为预期愉悦和目标相关行为的潜在潜在认知机制。 WM 中的问题可能会降低检索和操纵信息以激励和引导未来行为的能力，从而导致动机和愉悦体验减弱。 众所周知，前额叶-纹状体系统（包括背外侧前额叶皮层、扣带皮层、脑岛和腹侧纹状体）的募集与享乐加工有关。 还已知相同的大脑区域可以被视为 WM 网络的核心大脑区域，因为它们在 WM 负载期间被激活。 享乐处理和 WM 期间前额叶-纹状体系统激活的重叠提供了支持享乐能力和 WM 之间关系的有力证据。 证据表明 WM 大脑网络的活动与抗精神病药物治疗后阴性症状的改善之间存在相关性，表明 WM 在药物干预的背景下对阴性症状改善具有中介作用。 最近，研究表明，20 节 WM 训练（双重 n-back 任务训练）显示出神经转移效应，可以增强社交快感缺乏个体的享乐处理，并改善具有显着阴性症状的精神分裂症患者的享乐功能障碍。

除了WM训练外，无创脑刺激（NIBS）也是一种提高大脑神经可塑性的非药物方法。 例如，重复经颅磁刺激（rTMS）可以暂时或持续地改变皮层神经的活动，增强神经可塑性。 然而，rTMS 单独改善精神分裂症认知功能的能力在一定程度上经常受到限制，需要与 WM 训练相结合以提高认知功能。

经颅交流电刺激 (tACS) 是一种应用低强度交流电的安全 NIBS 技术，也是治疗精神分裂症认知障碍的潜在治疗选择。 tACS 的刺激频率通常设置为与目标大脑内源性节律一致。 它将受刺激皮层区域的神经振荡与施加的刺激频率同步。 不同的 tACS 电流强度（0.5 至 4 mA）、刺激频率（0.1 至 80 Hz）、电极蒙太奇、刺激部位的相位差、有/无 DC 偏移以及状态（例如，处于静止状态或同时执行任务）在刺激期间有助于其不同的效果。 如果目标电极和参比电极在任何给定时间都处于电流周期的相同相位，则相位差将为 0 度（即同相）。 如果电极处于相反的相位，则相位差将为 180 度（即反相）。 大脑区域的同相和反相 tACS 分别引起大脑区域神经元活动的同步和去同步。

状态依赖性 tACS 效应表明，当目标大脑区域的状态处于活动状态时，tACS 的效果会增强。 具体来说，在执行任务期间，额顶叶区域在 θ 频率下的同步占主导地位。 频率接近由执行任务激活的 theta 振荡的 tACS 会引起更多共振，进而可能有助于增强执行功能。 当个人同时从事特定认知任务时应用的 tACS 被定义为在线 tACS。 在健康受试者中，在线 theta (6Hz) 同相 tACS 促进了额顶叶相位耦合（同步），从​​而改善了 WM 性能，而在线 theta (6Hz) 反相 tACS 破坏了 theta 相位耦合（去同步化），导致 WM 性能受损。

tACS 的长期后遗症可能与称为尖峰时间依赖可塑性 (STDP) 的现象有关，这是一种根据神经元输入和输出尖峰（或动作电位）的相对时间修改连接强度的过程. STDP 意味着如果输入动作电位紧接在输出动作电位之前发生，突触将得到加强，如果输入动作电位紧接在输出动作电位之后发生，突触将变弱。 已知 STDP 过程可以部分解释神经系统的长期抑制 (LTD) 和长期增强 (LTP)。 综上所述，在 tACS 期间，频率接近共振频率的 tACS 可能会通过 STDP 机制加强跨刺激区域的突触。 在特定时间间隔内重复（多次）tACS 可能会巩固神经可塑性效应，反过来可能会产生持久的效果，以便进一步临床应用于治疗神经精神疾病。 在精神分裂症患者中，一些病例报告表明在左额顶区域进行 1-5 次在线 theta 同相 tACS 改善了 WM 和其他几个认知领域的表现。

到目前为止，还没有相关研究报告探讨联合干预（即左额顶区域的在线 theta (6Hz) 同相 tACS 加上 WM 训练）是否以及如何对提高 WM 和其他方面的表现产生综合影响精神分裂症患者的认知领域。 也没有任何研究调查左额顶区域的在线 theta (6Hz) 同相 tACS 是否可以增强 WM 训练对改善精神分裂症阴性症状的影响。 综上所述，我们假设与假在线 theta tACS 加 WM 训练的训练模式相比，主动在线 theta tACS 加 WM 训练的组合训练模式将具有更大的减少精神分裂症阴性症状的能力。 该研究旨在使用双盲随机假试验测试“主动在线 theta tACS 加 WM”与“假在线 theta tACS 加 WM 训练”在改善精神分裂症的阴性症状、WM 表现和其他认知领域表现方面的疗效。对照试验设计。 为了评估干预措施的有效性，我们将使用行为结果（例如，阴性症状评估和神经认知评估）和神经生理学结果（例如，脑电图和心率变异性）。

方法

双N背部训练

该研究将使用双重 n-back 任务进行 WM 训练。 在此任务中，8 个不同位置的方块将每 3 秒依次显示在计算机屏幕上（刺激长度，500 毫秒；刺激间隔，2,500 毫秒）。 在显示方块的同时，八个辅音之一将通过扬声器依次出现。 参与者将必须判断方块的位置和他们听到的辅音是否与之前的 n-back 匹配（视觉和听觉目标的 n 值相同）。 每个训练课程有 20 个模块，由 20 + n 次试验组成，大约需要 25 分钟。 每个块包括六个听觉目标和六个视觉目标（四个只出现在一种模态中，两个同时出现在两种模态中），它们的位置是随机的。 参与者必须通过对视觉目标按下鼠标左键单击按钮和对听觉目标单击鼠标右键来手动做出响应。 非目标不需要回复。 如果正确检测到目标，则会发出绿色闪光，这构成了正反馈。 如果错误检测到目标，则会发出蓝色闪光，这构成负反馈。 双 N 背部训练旨在通过修改 WM 负载（即 n 的水平）来不断改变其难度，从而跟踪参与者的表现。 每个训练课程都从 n = 1 开始。 参与者的表现将在每个区块后进行分析，下一个区块的 n 水平将根据以下原则进行调整。 如果参与者在每个模式中犯的错误是 5，则 n 的水平在下一个块中增加 1。 在所有其他情况下，n 保持不变。 参加者将来到实验室参加 WM 培训课程，每天两次，为期 5 个工作日（共 10 节课），每节课持续约 25 分钟。 每天两次会议之间的时间间隔将 > 3 小时。

在线左半球额顶叶 (6Hz) 同相 tACS

θ tACS 将在双 n-back 任务期间进行管理，从每个任务开始时开始，持续 20 分钟。 在活动 θ tACS 条件下，正弦 tACS 将由两个电池供电的设备提供，这些设备连接两个 4 × 1 线适配器（均衡器盒，NeuroConn，Ilmenau，德国）。 用于 θ tACS 的电极蒙太奇将位于左额叶位置。 第一个刺激器的刺激电极将放置在国际 10-10 电极位置 F1、F5、AF3 和 FC3（刺激电极）和 CPz（返回电极）以覆盖左额叶皮层。 对于第二个刺激器，刺激电极将放置在 P1、P5、CP3 和 PO3（刺激电极）和 FCz（返回电极）以覆盖左顶叶皮层。 NeuroConn 数模转换器 (DAQ) 将控制两个刺激器并创建同相（同步）设置（两个 tACS 刺激器的输出信号之间的相对相位差为 0°）。