Theta tACS durante el entrenamiento de la memoria de trabajo: un estudio piloto de los efectos sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia

Los síntomas negativos tienen un impacto negativo en el pronóstico de la esquizofrenia, pero aún se está investigando un tratamiento eficaz para esta dimensión de los síntomas. Identificar un objetivo de tratamiento que tenga un vínculo estrecho con los síntomas negativos o que tenga un gran impacto en los síntomas negativos puede ayudar a desarrollar una terapia eficaz para contrarrestar los síntomas negativos de la esquizofrenia. Recientes trabajos teóricos y empíricos que vinculan los síntomas negativos y el deterioro cognitivo en la esquizofrenia han identificado un posible objetivo de tratamiento: los déficits cognitivos. La evidencia ha indicado que la remediación cognitiva (CR) tiene un efecto positivo en la mejora de los síntomas negativos de la esquizofrenia, en particular los síntomas conductuales negativos.

Aunque todavía se debate qué componentes activos de RC contribuyen a las mejoras en los síntomas negativos. El marco propuesto por Gold y sus colegas puede ser un candidato para explicar cómo la CR mejora los síntomas negativos (es decir, es posible mediante la mejora de la memoria de trabajo). La anhedonia (es decir, la capacidad disminuida para experimentar placer y la reactividad reducida a los estímulos placenteros) representa un síntoma negativo desafiante en la esquizofrenia. El deterioro en el procesamiento hedónico se ha asociado con una motivación reducida para participar en eventos potencialmente gratificantes. La memoria de trabajo (WM) juega un papel importante en la formación, el mantenimiento y la recuperación de representaciones afectivas y de valores, todas las cuales son esenciales para el placer anticipatorio. Los individuos representan eventos y pronostican placer usando WM para reclutar recursos motivacionales. Se ha sugerido que existe un sistema detector hedónico dentro del modelo WM y que WM sirve como un mecanismo cognitivo subyacente potencial para el placer anticipatorio y los comportamientos relacionados con objetivos. Los problemas en WM pueden reducir la capacidad de recuperar y manipular información para motivar y guiar el comportamiento futuro, lo que contribuye a la disminución de la motivación y la experiencia de placer. Se sabe que el reclutamiento del sistema prefrontal-estriatal (incluyendo la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza cingulada, la ínsula y el estriado ventral) implica en el procesamiento hedónico. También se sabe que las mismas regiones cerebrales pueden verse como regiones centrales del cerebro de la red WM porque se activan durante la carga de WM. La superposición en la activación del sistema prefrontal-estriatal durante el procesamiento hedónico y la WM proporciona evidencia sólida que respalda la relación entre la capacidad hedónica y la WM. La evidencia indicó una correlación entre la actividad en las redes cerebrales de WM y la mejora de los síntomas negativos después del tratamiento antipsicótico, lo que sugiere un efecto mediador de la WM en la mejora de los síntomas negativos en el contexto de una intervención farmacológica. Más recientemente, los estudios indicaron que 20 sesiones de entrenamiento WM (entrenamiento de tarea dual n-back) mostraron un efecto de transferencia neuronal para mejorar el procesamiento hedónico en individuos con alta anhedonia social y mejorar la disfunción hedónica en pacientes con esquizofrenia con síntomas negativos prominentes.

Además del entrenamiento de WM, la estimulación cerebral no invasiva (NIBS) también es un método no farmacológico para mejorar la plasticidad neuronal del cerebro. Por ejemplo, la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) puede cambiar la actividad del nervio cortical de forma temporal o continua y mejorar la plasticidad neural. Sin embargo, la capacidad de la rTMS sola para mejorar la función cognitiva en la esquizofrenia suele estar limitada hasta cierto punto, lo que requiere una combinación con el entrenamiento de WM para potenciar las funciones cognitivas.

La estimulación de corriente alterna transcraneal (tACS), una técnica NIBS segura que aplica corriente alterna de baja intensidad, también es una opción terapéutica potencial en el tratamiento del deterioro cognitivo en la esquizofrenia. La frecuencia de estimulación de tACS generalmente se establece para que coincida con los ritmos endógenos del cerebro objetivo. Sincronizaría las oscilaciones neuronales en las regiones corticales estimuladas con la frecuencia de estimulación aplicada. Diferente intensidad de corriente tACS (0,5 a 4 mA), frecuencia de estimulación (0,1 a 80 Hz), montajes de electrodos, diferencia de fase en el sitio de estimulación, con/sin compensación de CC y los estados (por ejemplo, en reposo o simultáneamente bajo las tareas) durante la estimulación contribuyen a sus diferentes efectos. Si tanto el electrodo objetivo como el electrodo de referencia están en la misma fase del ciclo de la corriente en un momento dado, la diferencia de fase será de 0 grados (es decir, en fase). La diferencia de fase será de 180 grados (es decir, antifase) si los electrodos están en la fase opuesta. El tACS en fase y antifase sobre las regiones del cerebro provoca la sincronización y desincronización de la actividad neuronal en las regiones del cerebro, respectivamente.

Los efectos de tACS dependientes del estado indican que los efectos de tACS aumentan cuando el estado de las regiones cerebrales objetivo está activo. Específicamente, la sincronización de las regiones frontoparietales en las frecuencias theta domina durante una tarea ejecutiva. tACS a la frecuencia cercana a la oscilación theta activada por una tarea ejecutiva provocaría más resonancia y, a su vez, podría ayudar a mejorar la función ejecutiva. tACS aplicado cuando un individuo participa simultáneamente en una tarea cognitiva específica se define como tACS en línea. En sujetos sanos, el tACS en fase theta (6 Hz) en línea facilitó el acoplamiento de fase frontoparietal (sincronización), lo que resultó en un mejor rendimiento de WM, mientras que el tACS antifase theta en línea (6 Hz) interrumpió el acoplamiento de fase theta (desincronización), lo que resultó en un rendimiento de WM deficiente.

Los efectos posteriores prolongados de tACS pueden estar relacionados con un fenómeno llamado plasticidad dependiente del tiempo de pico (STDP), un proceso que modifica las fuerzas de conexión en función del tiempo relativo de los picos de entrada y salida (o potenciales de acción) de una neurona . STDP significa que la sinapsis se fortalecerá si los potenciales de acción de entrada ocurren inmediatamente antes de los potenciales de acción de salida, y la sinapsis se debilitará si los potenciales de acción de entrada ocurren inmediatamente después de los potenciales de acción de salida. Se sabe que el proceso STDP explica en parte la depresión a largo plazo (LTD) y la potenciación a largo plazo (LTP) de los sistemas nerviosos. En resumen, tACS a una frecuencia cercana a la frecuencia de resonancia durante tACS puede intensificar las sinapsis en las regiones estimuladas a través del mecanismo de STDP. El tACS repetitivo (sesión múltiple) durante intervalos de tiempo específicos puede consolidar los efectos de neuroplasticidad y, a su vez, puede provocar un efecto duradero para una aplicación clínica adicional en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. En pacientes con esquizofrenia, algunos informes de casos indicaron que de 1 a 5 sesiones de tACS en fase theta en línea sobre las regiones frontoparietales izquierdas mejoraron el rendimiento de WM y varios otros dominios cognitivos.

Hasta el momento, no existe ningún informe de investigación relevante que explore si la intervención conjunta (es decir, tACS en fase theta (6 Hz) en línea sobre las regiones frontoparietales izquierdas más entrenamiento en WM) tendrá un efecto combinado en la mejora del rendimiento de WM y otros. dominios cognitivos en pacientes esquizofrénicos. Tampoco hay ninguna investigación que investigue si el tACS en fase theta (6 Hz) en línea sobre las regiones frontoparietales izquierdas puede potenciar los efectos del entrenamiento de WM para mejorar los síntomas negativos de la esquizofrenia. En resumen, planteamos la hipótesis de que el modo de entrenamiento combinado de theta tACS en línea activo más entrenamiento WM tendría una mayor capacidad para reducir los síntomas negativos de la esquizofrenia en comparación con el modo de entrenamiento de theta tACS en línea simulado más entrenamiento WM. El estudio tiene como objetivo probar la eficacia de "theta tACS en línea activo más WM" versus "theta tACS en línea simulado más entrenamiento de WM" para mejorar los síntomas negativos, el rendimiento de WM y el rendimiento de otros dominios cognitivos de la esquizofrenia utilizando un simulacro aleatorizado doble ciego. diseño de ensayos controlados. Para evaluar la eficacia de las intervenciones, utilizaremos resultados conductuales (p. ej., evaluación de síntomas negativos y evaluación neurocognitiva) y resultados neurofisiológicos (p. ej., EEG y variabilidad de la frecuencia cardíaca).

Métodos

Entrenamiento de espalda Dual N

El estudio utilizará una tarea dual n-back para el entrenamiento de WM. En esta tarea, los cuadrados en 8 ubicaciones diferentes aparecerán secuencialmente (duración del estímulo, 500 ms; intervalo entre estímulos, 2500 ms) en una pantalla de computadora cada 3 segundos. Simultáneamente con la presentación de los cuadrados, una de las ocho consonantes aparecerá secuencialmente a través de un altavoz. Los participantes tendrán que juzgar si la ubicación de un cuadrado y la consonante que escucharon coincide con la anterior n-back (el mismo valor de n para los objetivos visuales y auditivos). Cada sesión de entrenamiento tiene 20 bloques que consisten en 20 + n ensayos y dura alrededor de 25 min. Cada bloque incluye seis objetivos auditivos y seis visuales (cuatro que aparecen en una sola modalidad y dos que aparecen en ambas modalidades simultáneamente) cuyas ubicaciones son aleatorias. Los participantes tendrán que dar respuestas manualmente presionando el botón izquierdo del mouse para objetivos visuales y el botón derecho para objetivos auditivos. No se requirieron respuestas para los no objetivos. Si un objetivo se detecta correctamente, se emitirá un destello verde, lo que constituye una retroalimentación positiva. Si se detecta un objetivo por error, se emitirá un destello azul, lo que constituye una retroalimentación negativa. El entrenamiento de espalda dual N está diseñado para variar continuamente su dificultad modificando la carga de WM (es decir, el nivel de n) y, por lo tanto, realizar un seguimiento del rendimiento de los participantes. Cada sesión de entrenamiento comienza en n = 1. El desempeño de los participantes se analizará después de cada bloque y el nivel de n para el siguiente bloque se adaptará de acuerdo con el siguiente principio. El nivel de n aumenta en 1 en el siguiente bloque si los errores por modalidad cometidos por el participante son 5. En todos los demás casos, el n se mantiene sin cambios. Los participantes vendrán al laboratorio y participarán en las sesiones de capacitación de WM dos veces al día durante 5 días de la semana (un total de 10 sesiones), con una duración de cada sesión de aproximadamente 25 minutos. El intervalo de tiempo entre sesiones de dos veces al día será >3 horas.

TACS en fase frontoparietal hemisférico izquierdo en línea (6 Hz)

θ tACS se administrará durante la tarea dual n-back, comenzando al comienzo de cada tarea y con una duración de 20 min. En la condición θ tACS activa, dos dispositivos alimentados por batería conectados con dos adaptadores de cable 4 × 1 (Equalizer Box, NeuroConn, Ilmenau, Alemania) administrarán tACS sinusoidal. Los montajes de electrodos utilizados para θ tACS se colocarán en ubicaciones frontoparietales izquierdas. Los electrodos de estimulación del 1er estimulador se colocarán en la posición de electrodos International 10-10 F1, F5, AF3 y FC3 (electrodos de estimulación) y CPz (electrodo de retorno) para cubrir la corteza frontal izquierda. Para el segundo estimulador, los electrodos de estimulación se colocarán en P1, P5, CP3 y PO3 (electrodos de estimulación) y FCz (electrodo de retorno) para cubrir la corteza parietal izquierda. Un convertidor de digital a analógico (DAQ) de NeuroConn controlará los dos estimuladores y creará una configuración en fase (sincrónica) (0° de diferencia de fase relativa entre las señales de salida de los dos estimuladores tACS).