Theta tACS durante l'allenamento della memoria di lavoro: uno studio pilota sugli effetti sui sintomi negativi della schizofrenia

I sintomi negativi hanno un impatto negativo sulla prognosi della schizofrenia, ma è ancora in fase di studio un trattamento efficace per questa dimensione sintomatica. L'identificazione di un obiettivo di trattamento che ha uno stretto legame con i sintomi negativi o che ha un forte impatto sui sintomi negativi può aiutare a sviluppare una terapia efficace per contrastare i sintomi negativi della schizofrenia. Un recente lavoro teorico ed empirico che collega i sintomi negativi e il deterioramento cognitivo nella schizofrenia ha identificato un potenziale obiettivo di trattamento: i deficit cognitivi. Le prove hanno indicato che la riparazione cognitiva (CR) ha un effetto positivo sul miglioramento dei sintomi negativi della schizofrenia, in particolare dei sintomi comportamentali negativi.

Sebbene sia ancora dibattuto quali componenti attivi della CR contribuiscano al miglioramento dei sintomi negativi. Il quadro proposto da Gold e colleghi potrebbe essere un candidato per spiegare come la CR migliora i sintomi negativi (cioè, possibile attraverso il miglioramento della memoria di lavoro). L'anedonia (cioè la ridotta capacità di provare piacere e la ridotta reattività agli stimoli piacevoli) rappresenta un sintomo negativo impegnativo nella schizofrenia. La compromissione dell'elaborazione edonica è stata associata a una ridotta motivazione a impegnarsi in eventi potenzialmente gratificanti. La memoria di lavoro (WM) gioca un ruolo importante nella formazione, mantenimento e recupero delle rappresentazioni affettive e di valore, tutte essenziali per il piacere anticipato. Gli individui rappresentano gli eventi e prevedono il piacere utilizzando WM per reclutare risorse motivazionali. È stato suggerito che esiste un sistema di rilevamento edonico all'interno del modello WM e che WM funge da potenziale meccanismo cognitivo sottostante per il piacere anticipato e i comportamenti relativi agli obiettivi. I problemi nella WM possono ridurre la capacità di recuperare e manipolare le informazioni per motivare e guidare il comportamento futuro, contribuendo così a diminuire la motivazione e l'esperienza di piacere. È noto che il reclutamento del sistema prefrontale-striatale (compresa la corteccia prefrontale dorsolaterale, la corteccia cingolata, l'insula e lo striato ventrale) è implicato nell'elaborazione edonica. È anche noto che le stesse regioni cerebrali possono essere viste come regioni centrali del cervello della rete WM perché vengono attivate durante il carico WM. La sovrapposizione nell'attivazione del sistema prefrontale-striatale durante l'elaborazione edonica e la WM fornisce solide prove a sostegno della relazione tra capacità edonica e WM. Le prove hanno indicato una correlazione tra l'attività nelle reti cerebrali della WM e il miglioramento dei sintomi negativi dopo il trattamento antipsicotico, suggerendo un effetto di mediazione della WM sul miglioramento dei sintomi negativi nel contesto di un intervento farmacologico. Più recentemente, gli studi hanno indicato che 20 sessioni di allenamento WM (dual n-back task training) hanno mostrato un effetto di trasferimento neurale per migliorare l'elaborazione edonica in individui con elevata anedonia sociale e migliorare la disfunzione edonica nei pazienti schizofrenici con sintomi negativi prominenti.

Oltre all'allenamento WM, la stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS) è anche un metodo non farmacologico per migliorare la plasticità neurale del cervello. Ad esempio, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) può modificare temporaneamente o continuamente l'attività del nervo corticale e migliorare la plasticità neurale. Tuttavia, la capacità della sola rTMS di migliorare la funzione cognitiva nella schizofrenia è spesso limitata in una certa misura, rendendo necessaria una combinazione con l'allenamento della WM per potenziare le funzioni cognitive.

La stimolazione transcranica a corrente alternata (tACS), una tecnica NIBS sicura che applica corrente alternata a bassa intensità, è anche una potenziale opzione terapeutica nel trattamento del deterioramento cognitivo nella schizofrenia. La frequenza di stimolazione di tACS è solitamente impostata per coincidere con i ritmi endogeni cerebrali mirati. Sincronizzerebbe le oscillazioni neurali nelle regioni corticali stimolate alla frequenza di stimolazione applicata. Diversa intensità di corrente tACS (da 0,5 a 4 mA), frequenza di stimolazione (da 0,1 a 80 Hz), montaggi di elettrodi, differenza di fase nel sito di stimolazione, con/senza offset CC e stati (ad esempio, a riposo o contemporaneamente sotto i compiti) durante la stimolazione contribuiscono ai suoi diversi effetti. Se sia l'elettrodo bersaglio che l'elettrodo di riferimento si trovano nella stessa fase del ciclo della corrente in un dato momento, la differenza di fase sarà di 0 gradi (cioè in fase). La differenza di fase sarà di 180 gradi (cioè antifase) se gli elettrodi sono nella fase opposta. Il tACS in fase e anti-fase sulle regioni del cervello provoca rispettivamente la sincronizzazione e la desincronizzazione dell'attività neuronale attraverso le regioni del cervello.

Gli effetti tACS dipendenti dallo stato indicano che gli effetti di tACS sono potenziati quando lo stato delle regioni cerebrali mirate è attivo. Nello specifico, la sincronizzazione delle regioni frontoparietali alle frequenze theta domina durante un compito esecutivo. tACS alla frequenza vicina all'oscillazione theta attivata da un compito esecutivo susciterebbe più risonanza e potrebbe, a sua volta, aiutare a migliorare la funzione esecutiva. tACS applicato quando un individuo è contemporaneamente impegnato in uno specifico compito cognitivo è definito come tACS online. In soggetti sani, la tACS in fase theta online (6Hz) ha facilitato l'accoppiamento di fase frontoparietale (sincronizzazione) con conseguente miglioramento delle prestazioni della WM, mentre la tACS antifase theta online (6Hz) ha interrotto l'accoppiamento della fase theta (desynchonization) con conseguente compromissione delle prestazioni della WM.

I postumi prolungati di tACS possono essere correlati a un fenomeno chiamato plasticità dipendente dal tempismo dei picchi (STDP), un processo che modifica i punti di forza della connessione in base alla tempistica relativa dei picchi di input e output (o potenziali d'azione) di un neurone . STDP significa che la sinapsi sarà rafforzata se i potenziali d'azione in ingresso si verificano immediatamente prima dei potenziali d'azione in uscita, e la sinapsi sarà resa più debole se un potenziale d'azione in ingresso si verifica immediatamente dopo un potenziale d'azione in uscita. È noto che il processo STDP spiega in parte la depressione a lungo termine (LTD) e il potenziamento a lungo termine (LTP) dei sistemi nervosi. Per riassumere, tACS a una frequenza vicina a quella della frequenza di risonanza durante tACS può intensificare le sinapsi attraverso le regioni stimolate attraverso il meccanismo di STDP. Il tACS ripetitivo (sessione multipla) durante intervalli di tempo specifici può consolidare gli effetti della neuroplasticità e può, a sua volta, suscitare un effetto duraturo per un'ulteriore applicazione clinica nel trattamento dei disturbi neuropsichiatrici. Nei pazienti con schizofrenia, alcuni case report hanno indicato che 1-5 sessioni di tACS in fase theta online sulle regioni frontoparietali sinistra hanno migliorato le prestazioni della WM e di molti altri domini cognitivi.

Finora, non esiste un rapporto di ricerca pertinente che esplori se e come l'intervento congiunto (ovvero, tACS in fase theta online (6Hz) sulle regioni frontoparietali sinistra più allenamento della WM) avrà un effetto combinato sul miglioramento delle prestazioni della WM e di altri domini cognitivi nei pazienti schizofrenici. Né esiste alcuna ricerca che indaghi se la tACS in fase theta online (6Hz) sulle regioni frontoparietali sinistra possa potenziare gli effetti dell'allenamento della WM sul miglioramento dei sintomi negativi della schizofrenia. Per riassumere, ipotizziamo che la modalità di allenamento combinata di theta tACS online attiva più allenamento WM avrebbe una maggiore capacità di ridurre i sintomi negativi della schizofrenia rispetto alla modalità di allenamento fittizia di theta tACS online più allenamento WM. Lo studio mira a testare l'efficacia di "tACS theta online attivo più WM" rispetto a "tACS theta online fittizio più allenamento WM" nel migliorare i sintomi negativi, le prestazioni della WM e le prestazioni di altri domini cognitivi della schizofrenia utilizzando uno studio fittizio randomizzato in doppio cieco. disegno sperimentale controllato. Al fine di valutare l'efficacia degli interventi, utilizzeremo risultati comportamentali (ad esempio, valutazione dei sintomi negativi e valutazione neurocognitiva) e risultati neurofisiologici (ad esempio, EEG e variabilità della frequenza cardiaca).

Metodi

Allenamento posteriore Dual N

Lo studio utilizzerà un doppio compito n-back per l'addestramento alla WM. In questo compito, i quadrati in 8 posizioni diverse verranno visualizzati in sequenza (lunghezza dello stimolo, 500 ms; intervallo inter-stimolo, 2.500 ms) sullo schermo di un computer ogni 3 secondi. Contemporaneamente alla presentazione dei quadrati, una delle otto consonanti apparirà in sequenza attraverso un altoparlante. I partecipanti dovranno giudicare se la posizione di un quadrato e la consonante che hanno sentito corrisponde a quella n-indietro prima (lo stesso valore n sia per gli obiettivi visivi che uditivi). Ogni sessione di allenamento ha 20 blocchi costituiti da 20 + n prove e dura circa 25 min. Ogni blocco include sei bersagli uditivi e sei visivi (quattro che compaiono in una sola modalità e due che compaiono simultaneamente in entrambe le modalità) le cui posizioni sono casuali. I partecipanti dovranno rispondere manualmente premendo il tasto sinistro del mouse per gli obiettivi visivi e il tasto destro per gli obiettivi uditivi. Non sono state richieste risposte per i non target. Se un bersaglio viene rilevato correttamente, verrà dato un lampo verde, che costituisce un feedback positivo. Se un bersaglio viene rilevato erroneamente, verrà emesso un lampo blu, che costituisce un feedback negativo. Il dual N back training è progettato per variare continuamente la sua difficoltà modificando il carico WM (cioè il livello di n) e quindi monitorare le prestazioni dei partecipanti. Ogni sessione di allenamento inizia a n = 1. Le prestazioni dei partecipanti saranno analizzate dopo ogni blocco e il livello di n per il blocco successivo sarà adattato secondo il seguente principio. Il livello di n aumenta di 1 nel blocco successivo se gli errori per modalità commessi dal partecipante sono5. In tutti gli altri casi, n rimane invariato. I partecipanti verranno al laboratorio e prenderanno parte alle sessioni di formazione WM due volte al giorno per 5 giorni feriali (totale 10 sessioni), con ciascuna sessione della durata di circa 25 minuti. L'intervallo di tempo tra le sessioni di due volte al giorno sarà > 3 ore.

TACS in fase frontoparietale dell'emisfero sinistro online (6Hz).

θ tACS sarà somministrato durante il dual n-back task, a partire dall'inizio di ogni task e della durata di 20 min. Nella condizione θ tACS attiva, il tACS sinusoidale verrà fornito da due dispositivi a batteria collegati con due adattatori a filo 4 × 1 (Equalizer Box, NeuroConn, Ilmenau, Germania). I montaggi di elettrodi utilizzati per θ tACS saranno posizionati nelle posizioni frontoparietale sinistra. Gli elettrodi di stimolazione del 1° stimolatore saranno posizionati nella posizione dell'elettrodo International 10-10 F1, F5, AF3 e FC3 (elettrodi di stimolazione) e CPz (elettrodo di ritorno) per coprire la corteccia frontale sinistra. Per il secondo stimolatore, gli elettrodi di stimolazione saranno posizionati in P1, P5, CP3 e PO3 (elettrodi di stimolazione) e FCz (elettrodo di ritorno) per coprire la corteccia parietale sinistra. Un convertitore da digitale ad analogico (DAQ) NeuroConn controllerà i due stimolatori e creerà un'impostazione in fase (sincrona) (differenza di fase relativa di 0° tra i segnali di uscita dei due stimolatori tACS).