Theta tACS under arbeidsminnetrening: En pilotstudie av effektene på negative symptomer på schizofreni

Negative symptomer har en negativ innvirkning på prognosen for schizofreni, men effektiv behandling for denne symptomdimensjonen er fortsatt under utredning. Å identifisere et behandlingsmål som har en nær kobling til negative symptomer eller som har stor innvirkning på negative symptomer, kan bidra til å utvikle en effektiv terapi for å motvirke negative symptomer på schizofreni. Nylig teoretisk og empirisk arbeid som forbinder negative symptomer og kognitiv svikt ved schizofreni har identifisert et potensielt behandlingsmål: kognitive mangler. Bevis har indikert at kognitiv remediering (CR) har en positiv effekt på å forbedre negative symptomer på schizofreni, spesielt atferdsnegative symptomer.

Selv om det fortsatt diskuteres hvilke aktive komponenter av CR som bidrar til forbedringene av negative symptomer. Rammeverket foreslått av Gold og kolleger kan være en kandidat til å forklare hvordan CR forbedrer negative symptomer (dvs. mulig gjennom å forbedre arbeidsminnet). Anhedonia (dvs. den reduserte evnen til å oppleve nytelse og redusert reaktivitet til behagelige stimuli) representerer et utfordrende negativt symptom ved schizofreni. Svekkelsen i hedonisk prosessering har vært assosiert med redusert motivasjon til å delta i potensielt givende hendelser. Arbeidsminne (WM) spiller en viktig rolle i dannelsen, vedlikeholdet og gjenfinningen av affektive og verdirepresentasjoner, som alle er avgjørende for forutsigende nytelse. Enkeltpersoner representerer hendelser og forutsier nytelse ved å bruke WM for å rekruttere motivasjonsressurser. Det har blitt antydet at det er et hedonisk detektorsystem i WM-modellen, og at WM fungerer som en potensiell underliggende kognitiv mekanisme for foregripende nytelse og målrelatert atferd. Problemer i WM kan redusere evnen til å hente og manipulere informasjon for å motivere og veilede fremtidig atferd, og dermed bidra til redusert motivasjon og nytelsesopplevelse. Det er kjent at rekruttering av det prefrontale-striatale systemet (inkludert dorsolateral prefrontal cortex, cingulate cortex, insula og ventral striatum) impliserer hedonisk prosessering. Det er også kjent at de samme hjerneregionene kan sees på som kjernehjerneregioner i WM-nettverket fordi de aktiveres under WM-belastning. Overlappingen i aktivering av det prefrontale-striatale systemet under hedonisk prosessering og WM gir robuste bevis som støtter forholdet mellom hedonisk kapasitet og WM. Bevis indikerte en korrelasjon mellom aktiviteten i WM-hjernenettverk og forbedringen i negative symptomer etter antipsykotisk behandling, noe som tyder på en medierende effekt av WM på forbedring av negative symptomer i sammenheng med en farmakologisk intervensjon. Nylig indikerte studier at 20 økter med WM-trening (dobbel n-rygg oppgavetrening) viste neural overføringseffekt for å forbedre hedonisk prosessering hos individer med høy sosial anhedoni og forbedre hedonisk dysfunksjon hos schizofrenipasienter med fremtredende negative symptomer.

I tillegg til WM-trening er ikke-invasiv hjernestimulering (NIBS) også en ikke-farmakologisk metode for å forbedre hjernens nevrale plastisitet. For eksempel kan repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) endre aktiviteten til kortikal nerve midlertidig eller kontinuerlig og forbedre nevral plastisitet. Imidlertid er evnen til rTMS alene for å forbedre kognitiv funksjon ved schizofreni ofte begrenset til en viss grad, noe som nødvendiggjør en kombinasjon med WM-trening for å øke kognitive funksjoner.

Transkraniell vekselstrømstimulering (tACS), en sikker NIBS-teknikk som bruker lav-intensitets vekselstrøm, er også et potensielt terapeutisk alternativ ved behandling av kognitiv svekkelse ved schizofreni. Stimuleringsfrekvensen til tACS er vanligvis satt til å falle sammen med de målrettede hjernens endogene rytmer. Det ville synkronisere nevrale oscillasjonene i de stimulerte kortikale områdene til den påførte stimuleringsfrekvensen. Ulik tACS-strømintensitet (0,5 til 4 mA), stimuleringsfrekvens (0,1 til 80 Hz), elektrodemontasjer, faseforskjell over stimuleringsstedet, med/uten DC offset, og tilstandene (f.eks. i hvile eller samtidig under oppgavene) under stimulering bidra til dens forskjellige effekter. Hvis både målelektroden og referanseelektroden er i samme fase av strømmens syklus til enhver tid, vil faseforskjellen være 0 grader (dvs. i-fase). Faseforskjellen vil være 180 grader (dvs. antifase) hvis elektrodene er i motsatt fase. In-fase og anti-fase tACS over hjerneregioner fremkaller henholdsvis synkronisering og desynkronisering av neuronal aktivitet på tvers av hjerneregionene.

De tilstandsavhengige tACS-effektene indikerer at effektene av tACS forsterkes når tilstanden til de målrettede hjerneregionene er aktiv. Spesielt dominerer synkronisering av frontoparietale regioner ved theta-frekvenser under en utøvende oppgave. tACS ved frekvensen nær theta-oscillasjonen aktivert av en eksekutiv oppgave vil fremkalle mer resonans og kan i sin tur bidra til å forbedre eksekutiv funksjon. tACS som brukes når en person samtidig er engasjert i en spesifikk kognitiv oppgave, er definert som online tACS. Hos friske forsøkspersoner forenklet online theta (6Hz) i-fase tACS frontoparietal fasekobling (synkronisering), noe som resulterte i forbedret WM-ytelse, mens online theta (6Hz) anti-fase tACS forstyrret theta-fasekobling (desynkronisering) som resulterte i svekket WM-ytelse.

De langvarige ettervirkningene av tACS kan være relatert til et fenomen kalt spike-timing-dependent plasticity (STDP), en prosess som modifiserer tilkoblingsstyrkene basert på den relative timingen av inngangs- og utgangsspikene (eller aksjonspotensialene) til et nevron . STDP betyr at synapse vil bli styrket dersom input-aksjonspotensialer oppstår rett før output-aksjonspotensialene, og synapse vil bli svakere hvis input-aksjonspotensialer oppstår umiddelbart etter et output-aksjonspotensial. STDP-prosessen er kjent for å delvis forklare langtidsdepresjon (LTD) og langsiktig potensering (LTP) av nervesystemer. For å oppsummere, kan tACS ved en frekvens nær resonansfrekvensen under tACS intensivere synapsene over de stimulerte områdene gjennom mekanismen til STDP. Repeterende (flere økter) tACS i spesifikke tidsintervaller kan konsolidere nevroplastisitetseffektene, og kan i sin tur fremkalle en langvarig effekt for videre klinisk anvendelse ved behandling av nevropsykiatriske lidelser. Hos schizofrenipasienter indikerte noen få kasusrapporter at 1-5 økter med online theta-in-fase tACS over venstre frontoparietale regioner forbedret ytelsen til WM og flere andre kognitive domener.

Så langt er det ingen relevant forskningsrapport som undersøker om og hvordan felles intervensjon (dvs. online theta (6Hz) in-fase tACS over venstre frontoparietale regioner pluss WM-trening) vil ha en kombinert effekt på å forbedre ytelsen til WM og andre kognitive domener hos schizofrene pasienter. Det er heller ingen forskning som undersøker om online theta (6Hz) i-fase tACS over venstre frontoparietale regioner kan potensere effekten av WM-trening på å forbedre negative symptomer på schizofreni. For å oppsummere, antar vi at kombinasjonstreningsmodusen for aktiv online theta tACS pluss WM-trening ville ha en større evne til å redusere negative symptomer på schizofreni sammenlignet med treningsmodusen til sham online theta tACS pluss WM-trening. Studien tar sikte på å teste effektiviteten av "active online theta tACS plus WM" versus "sham online theta tACS plus WM training" for å forbedre negative symptomer, WM-ytelse og andre kognitive domeners ytelse av schizofreni ved å bruke en dobbeltblindet, randomisert sham- kontrollert prøvedesign. For å evaluere effektiviteten av intervensjonene vil vi bruke atferdsmessige utfall (f.eks. vurdering av negative symptomer og nevrokognitiv vurdering) og nevrofysiologiske utfall (f.eks. EEG og hjertefrekvensvariabilitet).

Metoder

Dual N ryggtrening

Studiet vil bruke en dobbel n-ryggoppgave for WM-trening. I denne oppgaven vil firkanter på 8 forskjellige steder vises sekvensielt (stimuluslengde, 500 ms; interstimulusintervall, 2500 ms) på en dataskjerm hvert 3. sekund. Samtidig med presentasjonen av rutene vil en av åtte konsonanter vises sekvensielt gjennom en høyttaler. Deltakerne må vurdere om plasseringen av et kvadrat og konsonanten de hørte stemmer overens med den ene n-ryggen før (samme n-verdi for både visuelle og auditive mål). Hver treningsøkt har 20 blokker bestående av 20 + n forsøk og tar rundt 25 min. Hver blokk inkluderer seks auditive og seks visuelle mål (fire vises i bare én modalitet, og to vises i begge modaliteter samtidig) hvis plassering er tilfeldig. Deltakerne må svare manuelt ved å trykke venstre museknapp for visuelle mål og høyreklikk for auditive mål. Ingen svar var nødvendig for ikke-mål. Hvis et mål er riktig detektert, vil et grønt blink bli gitt, som utgjør en positiv tilbakemelding. Hvis et mål feilaktig oppdages, vil det bli gitt et blått blink, som utgjør en negativ tilbakemelding. Dual N-ryggtreningen er designet for å kontinuerlig variere vanskelighetsgraden ved å modifisere WM-belastningen (dvs. nivået på n) og dermed spore deltakernes prestasjoner. Hver treningsøkt begynner på n = 1. Deltakernes prestasjoner vil bli analysert etter hver blokk og nivået på n for neste blokk vil bli tilpasset etter følgende prinsipp. Nivået på n øker med 1 i neste blokk hvis feilene per modalitet gjort av deltakeren er 5. I alle andre tilfeller holdes n-en uendret. Deltakerne vil komme til laboratoriet og ta del i WM-treningsøktene to ganger daglig i 5 ukedager (totalt 10 økter), med hver økt som varer i ca. 25 minutter. Tidsintervallet mellom økter to ganger daglig vil være >3 timer.

Online venstre hemisfærisk frontoparietal theta (6Hz) i-fase tACS

θ tACS vil bli administrert under den doble n-back-oppgaven, som starter ved begynnelsen av hver oppgave og varer i 20 min. I den aktive θ tACS-tilstanden vil sinusformet tACS leveres av to batteridrevne enheter koblet til to 4 × 1 ledningsadaptere (Equalizer Box, NeuroConn, Ilmenau, Tyskland). Elektrodemontasjene som brukes for θ tACS vil bli plassert på venstre frontoparietale steder. Stimuleringselektrodene til den første stimulatoren vil bli plassert ved den internasjonale 10-10 elektrodeposisjonen F1, F5, AF3 og FC3 (stimuleringselektroder) og CPz (returelektrode) for å dekke venstre frontal cortex. For den andre stimulatoren vil stimuleringselektrodene plasseres ved P1, P5, CP3 og PO3 (stimuleringselektroder) og FCz (returelektrode) for å dekke venstre parietal cortex. En NeuroConn digital-til-analog-omformer (DAQ) vil kontrollere de to stimulatorene og skape et i-fase (synkront) oppsett (0° relativ faseforskjell mellom utgangssignalene til de to tACS-stimulatorene).