Theta tACS während des Arbeitsgedächtnistrainings: Eine Pilotstudie zu den Auswirkungen auf negative Symptome von Schizophrenie

Negative Symptome haben einen negativen Einfluss auf die Prognose der Schizophrenie, aber eine wirksame Behandlung dieser Symptomdimension wird noch untersucht. Die Identifizierung eines Behandlungsziels, das in enger Verbindung mit Negativsymptomen steht oder Negativsymptome stark beeinflusst, kann bei der Entwicklung einer wirksamen Therapie helfen, um Negativsymptomen der Schizophrenie entgegenzuwirken. Jüngste theoretische und empirische Arbeiten, die negative Symptome und kognitive Beeinträchtigungen bei Schizophrenie verknüpfen, haben ein potenzielles Behandlungsziel identifiziert: kognitive Defizite. Es gibt Hinweise darauf, dass kognitive Remediation (CR) eine positive Wirkung auf die Verbesserung negativer Symptome von Schizophrenie hat, insbesondere negativer Verhaltenssymptome.

Allerdings wird immer noch diskutiert, welche aktiven Komponenten von CR zur Verbesserung der Negativsymptomatik beitragen. Das von Gold und Kollegen vorgeschlagene Framework könnte ein Kandidat sein, um zu erklären, wie CR negative Symptome verbessert (d. h. möglich durch Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses). Anhedonie (d. h. die verminderte Fähigkeit, Freude zu erleben und die verringerte Reaktionsfähigkeit auf angenehme Reize) stellt ein herausforderndes negatives Symptom bei Schizophrenie dar. Die Beeinträchtigung der hedonischen Verarbeitung wurde mit einer verringerten Motivation in Verbindung gebracht, sich auf potenziell lohnende Ereignisse einzulassen. Das Arbeitsgedächtnis (WM) spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung, Aufrechterhaltung und dem Abrufen von affektiven und wertbezogenen Repräsentationen, die alle für das vorausschauende Vergnügen unerlässlich sind. Personen stellen Ereignisse dar und prognostizieren Vergnügen, indem sie WM verwenden, um Motivationsressourcen zu rekrutieren. Es wurde vermutet, dass es innerhalb des WM-Modells ein hedonisches Detektorsystem gibt und dass WM als potenziell zugrunde liegender kognitiver Mechanismus für antizipative Freude und zielbezogenes Verhalten dient. Probleme bei WM können die Fähigkeit beeinträchtigen, Informationen abzurufen und zu manipulieren, um zukünftiges Verhalten zu motivieren und zu steuern, und dadurch zu einer verminderten Motivation und dem Genusserlebnis beitragen. Es ist bekannt, dass die Rekrutierung des präfrontal-striatalen Systems (einschließlich des dorsolateralen präfrontalen Kortex, des cingulären Kortex, der Insula und des ventralen Striatum) hedonische Verarbeitung impliziert. Es ist auch bekannt, dass dieselben Gehirnregionen als Kernhirnregionen des WM-Netzwerks angesehen werden können, da sie während der WM-Belastung aktiviert werden. Die Überlappung der Aktivierung des präfrontal-striatalen Systems während hedonischer Verarbeitung und WM liefert robuste Beweise, die die Beziehung zwischen hedonischer Kapazität und WM unterstützen. Es gab Hinweise auf eine Korrelation zwischen der Aktivität in Gehirnnetzwerken von MW und der Verbesserung negativer Symptome nach antipsychotischer Behandlung, was auf eine vermittelnde Wirkung von MW auf die Verbesserung negativer Symptome im Zusammenhang mit einer pharmakologischen Intervention hindeutet. In jüngerer Zeit zeigten Studien, dass 20 Sitzungen des WM-Trainings (Dual-n-Back-Task-Training) einen neuralen Transfereffekt zeigten, um die hedonische Verarbeitung bei Personen mit hoher sozialer Anhedonie zu verbessern und die hedonische Dysfunktion bei Schizophrenie-Patienten mit ausgeprägten negativen Symptomen zu verbessern.

Neben dem WM-Training ist die nicht-invasive Hirnstimulation (NIBS) auch eine nicht-pharmakologische Methode zur Verbesserung der neuronalen Plastizität des Gehirns. Beispielsweise kann die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) die Aktivität des kortikalen Nervs vorübergehend oder kontinuierlich verändern und die neurale Plastizität verbessern. Die Fähigkeit der rTMS allein zur Verbesserung der kognitiven Funktion bei Schizophrenie ist jedoch häufig bis zu einem gewissen Grad begrenzt, was eine Kombination mit WM-Training zur Steigerung der kognitiven Funktionen erforderlich macht.

Die transkranielle Wechselstromstimulation (tACS), eine sichere NIBS-Technik, die Wechselstrom niedriger Intensität anwendet, ist ebenfalls eine potenzielle therapeutische Option zur Behandlung der kognitiven Beeinträchtigung bei Schizophrenie. Die Stimulationsfrequenz von tACS wird normalerweise so eingestellt, dass sie mit den gezielten endogenen Rhythmen des Gehirns übereinstimmt. Es würde die neuralen Oszillationen in den stimulierten kortikalen Regionen mit der angelegten Stimulationsfrequenz synchronisieren. Unterschiedliche tACS-Stromstärke (0,5 bis 4 mA), Stimulationsfrequenz (0,1 bis 80 Hz), Elektrodenmontagen, Phasendifferenz über der Stimulationsstelle mit/ohne DC-Offset und die Zustände (z. B. in Ruhe oder gleichzeitig unter den Aufgaben) während der Stimulation zu seinen unterschiedlichen Wirkungen beitragen. Wenn sich sowohl die Zielelektrode als auch die Referenzelektrode zu einem gegebenen Zeitpunkt in der gleichen Phase des Stromzyklus befinden, beträgt die Phasendifferenz 0 Grad (d. h. gleichphasig). Die Phasendifferenz beträgt 180 Grad (d. h. gegenphasig), wenn die Elektroden in der entgegengesetzten Phase sind. Gleichphasige und gegenphasige tACS über Gehirnregionen lösen eine Synchronisation bzw. Desynchronisation der neuronalen Aktivität über die Gehirnregionen hinweg aus.

Die zustandsabhängigen tACS-Effekte zeigen, dass die Wirkungen von tACS verstärkt werden, wenn der Zustand der Zielregionen des Gehirns aktiv ist. Insbesondere dominiert die Synchronisation der frontoparietalen Regionen bei Theta-Frequenzen während einer exekutiven Aufgabe. tACS auf der Frequenz nahe der Theta-Oszillation, die durch eine exekutive Aufgabe aktiviert wird, würde mehr Resonanz hervorrufen und kann wiederum helfen, die exekutive Funktion zu verbessern. tACS, die angewendet werden, wenn eine Person gleichzeitig mit einer bestimmten kognitiven Aufgabe beschäftigt ist, wird als Online-tACS definiert. Bei gesunden Probanden erleichterte Online-Theta (6 Hz)-In-Phase-tACS die frontoparietale Phasenkopplung (Synchronisation), was zu einer verbesserten WM-Leistung führte, während Online-Theta (6 Hz)-Anti-Phase-tACS die Theta-Phasenkopplung (Desynchronisierung) störte, was zu einer Beeinträchtigung der WM-Leistung führte.

Die anhaltenden Nachwirkungen von tACS können mit einem Phänomen namens Spike-Timing-Dependent Plasticity (STDP) zusammenhängen, einem Prozess, der die Verbindungsstärken basierend auf dem relativen Timing der Eingangs- und Ausgangsspitzen (oder Aktionspotentiale) eines Neurons modifiziert . STDP bedeutet, dass die Synapse verstärkt wird, wenn Eingangsaktionspotentiale unmittelbar vor den Ausgangsaktionspotentialen auftreten, und die Synapse schwächer gemacht wird, wenn Eingangsaktionspotentiale unmittelbar nach Ausgangsaktionspotentialen auftreten. Es ist bekannt, dass der STDP-Prozess teilweise die Langzeitdepression (LTD) und die Langzeitpotenzierung (LTP) des Nervensystems erklärt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass tACS bei einer Frequenz nahe der Resonanzfrequenz während tACS die Synapsen über die stimulierten Regionen durch den Mechanismus von STDP intensivieren kann. Wiederholte (mehrere Sitzungen) tACS während bestimmter Zeitintervalle können die Neuroplastizitätseffekte festigen und wiederum eine lang anhaltende Wirkung für die weitere klinische Anwendung bei der Behandlung neuropsychiatrischer Störungen hervorrufen. Bei Schizophreniepatienten wiesen einige Fallberichte darauf hin, dass 1-5 Sitzungen von Online-Theta-In-Phase-tACS über der linken frontoparietalen Region die Leistung von MW und mehreren anderen kognitiven Domänen verbesserten.

Bisher gibt es keinen relevanten Forschungsbericht, der untersucht, ob und wie die gemeinsame Intervention (d. h. Online-Theta (6 Hz) In-Phase-tACS über den linken frontoparietalen Regionen plus WM-Training) eine kombinierte Wirkung auf die Verbesserung der Leistung von WM und anderen haben wird kognitive Domänen bei schizophrenen Patienten. Es gibt auch keine Forschung, die untersucht, ob Online-Theta (6 Hz) In-Phase-tACS über den linken frontoparietalen Regionen die Wirkungen des MW-Trainings auf die Verbesserung der negativen Symptome der Schizophrenie potenzieren kann. Zusammenfassend stellen wir die Hypothese auf, dass der kombinierte Trainingsmodus aus aktivem Online-Theta-tACS plus WM-Training eine größere Fähigkeit hätte, negative Symptome der Schizophrenie zu reduzieren, als der Trainingsmodus aus Schein-Online-Theta-tACS plus WM-Training. Die Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit von „aktivem Online-Theta-tACS plus WM“ im Vergleich zu „Schein-Online-Theta-tACS plus WM-Training“ bei der Verbesserung der negativen Symptome, der WM-Leistung und der Leistung anderer kognitiver Domänen bei Schizophrenie unter Verwendung eines doppelblinden, randomisierten Schein-Trainings zu testen. kontrolliertes Studiendesign. Um die Wirksamkeit der Interventionen zu bewerten, werden wir Verhaltensergebnisse (z. B. Bewertung negativer Symptome und neurokognitive Bewertung) und neurophysiologische Ergebnisse (z. B. EEG und Herzfrequenzvariabilität) verwenden.

Methoden

Dual N Rückentraining

Die Studie wird eine duale n-Back-Aufgabe für das WM-Training verwenden. Bei dieser Aufgabe werden alle 3 Sekunden nacheinander Quadrate an 8 verschiedenen Orten (Stimuluslänge 500 ms; Interstimulusintervall 2.500 ms) auf einem Computerbildschirm angezeigt. Gleichzeitig mit der Präsentation der Quadrate wird einer von acht Konsonanten nacheinander durch einen Lautsprecher angezeigt. Die Teilnehmer müssen beurteilen, ob die Position eines Quadrats und der Konsonant, den sie gehört haben, mit dem einen n-zurück davor übereinstimmen (derselbe n-Wert für visuelle und auditive Ziele). Jede Trainingseinheit hat 20 Blöcke bestehend aus 20 + n Versuchen und dauert ca. 25 min. Jeder Block enthält sechs auditive und sechs visuelle Ziele (vier erscheinen in nur einer Modalität und zwei erscheinen gleichzeitig in beiden Modalitäten), deren Positionen zufällig sind. Die Teilnehmer müssen manuell antworten, indem sie die linke Maustaste für visuelle Ziele und die rechte Maustaste für auditive Ziele drücken. Für Nicht-Ziele waren keine Antworten erforderlich. Wenn ein Ziel richtig erkannt wird, wird ein grünes Blinken gegeben, was eine positive Rückmeldung darstellt. Wenn ein Ziel fälschlicherweise erkannt wird, wird ein blauer Blitz ausgegeben, was eine negative Rückmeldung darstellt. Das Dual-N-Rückentraining ist so konzipiert, dass es seinen Schwierigkeitsgrad kontinuierlich variiert, indem es die WM-Last (d. h. das Niveau von n) modifiziert und dadurch die Leistung der Teilnehmer verfolgt. Jede Trainingseinheit beginnt bei n = 1. Die Leistung der Teilnehmer wird nach jedem Block analysiert und das Niveau von n für den nächsten Block wird nach dem folgenden Prinzip angepasst. Das Niveau von n erhöht sich im nächsten Block um 1, wenn die Fehler pro Modalität des Teilnehmers 5 sind. In allen anderen Fällen bleibt das n unverändert. Die Teilnehmer kommen ins Labor und nehmen zweimal täglich an 5 Wochentagen (insgesamt 10 Sitzungen) an den WM-Trainingseinheiten teil, wobei jede Sitzung etwa 25 Minuten dauert. Das Zeitintervall zwischen den zweimal täglichen Sitzungen beträgt >3 Stunden.

Online linkshemisphärisches frontoparietales Theta (6 Hz) In-Phase-tACS

θ tACS wird während der dualen n-back-Aufgabe verabreicht, beginnend zu Beginn jeder Aufgabe und mit einer Dauer von 20 min. Im aktiven θ tACS-Zustand wird sinusförmiges tACS von zwei batteriebetriebenen Geräten geliefert, die mit zwei 4 × 1-Drahtadaptern verbunden sind (Equalizer Box, NeuroConn, Ilmenau, Deutschland). Die für θ tACS verwendeten Elektrodenmontagen werden an linken frontoparietalen Stellen positioniert. Die Stimulationselektroden des 1. Stimulators werden an den International 10-10-Elektrodenpositionen F1, F5, AF3 und FC3 (Stimulationselektroden) und CPz (Gegenelektrode) platziert, um den linken frontalen Kortex abzudecken. Für den 2. Stimulator werden die Stimulationselektroden an P1, P5, CP3 und PO3 (Stimulationselektroden) und FCz (Gegenelektrode) platziert, um den linken parietalen Kortex abzudecken. Ein Digital-Analog-Wandler (DAQ) von NeuroConn steuert die beiden Stimulatoren und erstellt eine gleichphasige (synchrone) Konfiguration (relative Phasendifferenz von 0° zwischen den Ausgangssignalen der beiden tACS-Stimulatoren).