Theta tACS durante o treinamento da memória de trabalho: um estudo piloto dos efeitos sobre os sintomas negativos da esquizofrenia

Os sintomas negativos têm um impacto negativo no prognóstico da esquizofrenia, mas o tratamento eficaz para esta dimensão do sintoma ainda está em investigação. Identificar um alvo de tratamento que tenha uma ligação estreita com sintomas negativos ou sintomas negativos de alto impacto pode ajudar a desenvolver uma terapia eficaz para neutralizar os sintomas negativos da esquizofrenia. Trabalhos teóricos e empíricos recentes que relacionam sintomas negativos e comprometimento cognitivo na esquizofrenia identificaram um possível alvo de tratamento: déficits cognitivos. Evidências indicam que a remediação cognitiva (CR) tem um efeito positivo na melhora dos sintomas negativos da esquizofrenia, em particular os sintomas negativos comportamentais.

Embora ainda seja debatido quais componentes ativos do CR contribuem para a melhora dos sintomas negativos. A estrutura proposta por Gold e colegas pode ser uma candidata para explicar como a RC melhora os sintomas negativos (isto é, possível por meio da melhora da memória de trabalho). A anedonia (ou seja, a capacidade diminuída de sentir prazer e a reatividade reduzida a estímulos prazerosos) representa um sintoma negativo desafiador na esquizofrenia. O prejuízo no processamento hedônico foi associado à motivação reduzida para se envolver em eventos potencialmente recompensadores. A memória de trabalho (WM) desempenha um papel importante na formação, manutenção e recuperação de representações afetivas e de valor, todas essenciais para o prazer antecipatório. Os indivíduos representam eventos e predizem o prazer usando o MO para recrutar recursos motivacionais. Foi sugerido que existe um sistema detector hedônico dentro do modelo WM e que WM serve como um potencial mecanismo cognitivo subjacente para prazer antecipatório e comportamentos relacionados a objetivos. Problemas na MO podem reduzir a capacidade de recuperar e manipular informações para motivar e orientar o comportamento futuro, contribuindo assim para a diminuição da motivação e da experiência de prazer. Sabe-se que o recrutamento do sistema pré-frontal-estriatal (incluindo córtex pré-frontal dorsolateral, córtex cingulado, ínsula e estriado ventral) implica no processamento hedônico. Também é conhecido que as mesmas regiões cerebrais podem ser vistas como regiões cerebrais centrais da rede WM porque são ativadas durante a carga WM. A sobreposição na ativação do sistema pré-frontal-estriatal durante o processamento hedônico e WM fornece evidências robustas que apóiam a relação entre capacidade hedônica e WM. As evidências indicaram uma correlação entre a atividade nas redes cerebrais da MO e a melhora dos sintomas negativos após o tratamento antipsicótico, sugerindo um efeito mediador da MO na melhora dos sintomas negativos no contexto de uma intervenção farmacológica. Mais recentemente, estudos indicaram que 20 sessões de treinamento WM (dual n-back task training) mostraram efeito de transferência neural para melhorar o processamento hedônico em indivíduos com alta anedonia social e melhorar a disfunção hedônica em pacientes com esquizofrenia com sintomas negativos proeminentes.

Além do treinamento de WM, a estimulação cerebral não invasiva (NIBS) também é um método não farmacológico para melhorar a plasticidade neural do cérebro. Por exemplo, a estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) pode alterar a atividade do nervo cortical temporária ou continuamente e aumentar a plasticidade neural. No entanto, a capacidade do rTMS sozinho para melhorar a função cognitiva na esquizofrenia é frequentemente limitada até certo ponto, necessitando de uma combinação com o treinamento WM para aumentar as funções cognitivas.

A estimulação transcraniana por corrente alternada (tACS), uma técnica NIBS segura que aplica corrente alternada de baixa intensidade, também é uma opção terapêutica potencial no tratamento do comprometimento cognitivo na esquizofrenia. A frequência de estimulação do tACS é geralmente definida para coincidir com os ritmos endógenos do cérebro alvo. Ele sincronizaria as oscilações neurais nas regiões corticais estimuladas com a frequência de estimulação aplicada. Diferente intensidade de corrente tACS (0,5 a 4 mA), frequência de estimulação (0,1 a 80 Hz), montagens de eletrodos, diferença de fase no local de estimulação, com/sem deslocamento DC e os estados (por exemplo, em repouso ou simultaneamente nas tarefas) durante a estimulação contribuem para seus diferentes efeitos. Se o eletrodo alvo e o eletrodo de referência estiverem na mesma fase do ciclo da corrente em um determinado momento, a diferença de fase será de 0 grau (ou seja, em fase). A diferença de fase será de 180 graus (ou seja, antifase) se os eletrodos estiverem na fase oposta. O tACS em fase e antifase nas regiões do cérebro provoca sincronização e dessincronização da atividade neuronal nas regiões do cérebro, respectivamente.

Os efeitos tACS dependentes do estado indicam que os efeitos do tACS são aumentados quando o estado das regiões cerebrais alvo está ativo. Especificamente, a sincronização das regiões frontoparietais nas frequências teta domina durante uma tarefa executiva. tACS na frequência próxima à oscilação theta ativada por uma tarefa executiva provocaria mais ressonância e poderia, por sua vez, ajudar a melhorar a função executiva. O tACS aplicado quando um indivíduo está envolvido simultaneamente em uma tarefa cognitiva específica é definido como tACS online. Em indivíduos saudáveis, o tACS on-line theta (6 Hz) em fase facilitou o acoplamento da fase frontoparietal (sincronização), resultando em melhor desempenho da WM, enquanto o tACS anti-fase on-line theta (6 Hz) interrompeu o acoplamento da fase teta (dessincronização), resultando em desempenho prejudicado da WM.

Os efeitos posteriores prolongados do tACS podem estar relacionados a um fenômeno chamado plasticidade dependente do tempo de pico (STDP), um processo que modifica as forças de conexão com base no tempo relativo dos picos de entrada e saída (ou potenciais de ação) de um neurônio . STDP significa que a sinapse será fortalecida se os potenciais de ação de entrada ocorrerem imediatamente antes dos potenciais de ação de saída, e a sinapse será enfraquecida se os potenciais de ação de entrada ocorrerem imediatamente após os potenciais de ação de saída. O processo STDP é conhecido por explicar em parte a depressão de longo prazo (LTD) e a potencialização de longo prazo (LTP) dos sistemas nervosos. Em resumo, o tACS em uma frequência próxima à frequência de ressonância durante o tACS pode intensificar as sinapses nas regiões estimuladas por meio do mecanismo de STDP. O tACS repetitivo (sessões múltiplas) durante intervalos de tempo específicos pode consolidar os efeitos da neuroplasticidade e, por sua vez, provocar um efeito duradouro para posterior aplicação clínica no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos. Em pacientes com esquizofrenia, alguns relatos de casos indicaram que 1-5 sessões de tACS em fase teta on-line nas regiões frontoparietais esquerdas melhoraram o desempenho de WM e vários outros domínios cognitivos.

Até o momento, não há nenhum relatório de pesquisa relevante explorando se e como a intervenção conjunta (isto é, tACS em fase on-line teta (6 Hz) nas regiões frontoparietais esquerdas mais treinamento de WM) terá um efeito combinado na melhoria do desempenho de WM e outros domínios cognitivos em pacientes esquizofrênicos. Nenhuma pesquisa está investigando se o tACS em fase on-line theta (6 Hz) nas regiões frontoparietais esquerdas pode potencializar os efeitos do treinamento de WM na melhora dos sintomas negativos da esquizofrenia. Resumindo, levantamos a hipótese de que o modo de treinamento combinado de teta tACS on-line ativo mais treinamento WM teria uma maior capacidade de reduzir os sintomas negativos da esquizofrenia em comparação com o modo de treinamento on-line simulado teta tACS mais treinamento WM. O estudo visa testar a eficácia do "treinamento on-line ativo theta tACS mais WM" versus "treinamento simulado on-line theta tACS mais WM" na melhora dos sintomas negativos, desempenho do WM e desempenho de outros domínios cognitivos da esquizofrenia usando um teste duplo-cego e randomizado sham- projeto de ensaio controlado. Para avaliar a eficácia das intervenções, usaremos resultados comportamentais (por exemplo, avaliação de sintomas negativos e avaliação neurocognitiva) e resultados neurofisiológicos (por exemplo, EEG e variabilidade da frequência cardíaca).

Métodos

Treinamento de costas Dual N

O estudo usará uma tarefa dual n-back para treinamento de WM. Nesta tarefa, quadrados em 8 locais diferentes aparecerão sequencialmente (duração do estímulo, 500 ms; intervalo entre estímulos, 2.500 ms) na tela do computador a cada 3 segundos. Simultaneamente à apresentação dos quadrados, uma das oito consoantes aparecerá sequencialmente através de um alto-falante. Os participantes terão que julgar se a localização de um quadrado e a consoante que ouviram corresponde ao n-back anterior (o mesmo valor de n para alvos visuais e auditivos). Cada sessão de treino tem 20 blocos consistindo de 20 + n tentativas e leva cerca de 25 min. Cada bloco inclui seis alvos auditivos e seis visuais (quatro aparecendo em apenas uma modalidade e dois aparecendo em ambas as modalidades simultaneamente) cujas localizações são aleatórias. Os participantes terão que dar respostas manualmente pressionando o botão esquerdo do mouse para alvos visuais e o botão direito para alvos auditivos. Nenhuma resposta foi necessária para não-alvos. Se um alvo for detectado corretamente, um flash verde será dado, o que constitui um feedback positivo. Se um alvo for detectado falsamente, um flash azul será dado, o que constitui um feedback negativo. O treinamento de costas dual N é projetado para variar continuamente sua dificuldade, modificando a carga WM (ou seja, o nível de n) e, assim, acompanhar o desempenho dos participantes. Cada sessão de treinamento começa em n = 1. O desempenho dos participantes será analisado após cada bloco e o nível de n para o próximo bloco será adaptado de acordo com o seguinte princípio. O nível de n aumenta em 1 no próximo bloco se os erros por modalidade cometidos pelo participante forem5. Em todos os outros casos, o n é mantido inalterado. Os participantes virão ao laboratório e participarão das sessões de treinamento de WM duas vezes ao dia durante 5 dias úteis (total de 10 sessões), com cada sessão durando aproximadamente 25 minutos. O intervalo de tempo entre as sessões duas vezes ao dia será >3 horas.

TACS frontoparietal hemisférico esquerdo on-line (6 Hz) em fase

θ tACS será administrado durante a tarefa dual n-back, começando no início de cada tarefa e com duração de 20 min. Na condição θ tACS ativa, tACS senoidal será entregue por dois dispositivos operados por bateria conectados com dois adaptadores de fio 4 × 1 (Equalizer Box, NeuroConn, Ilmenau, Alemanha). As montagens de eletrodos usadas para θ tACS serão posicionadas em locais frontoparietais esquerdos. Os eletrodos de estimulação do 1º estimulador serão colocados na posição de eletrodo internacional 10-10 F1, F5, AF3 e FC3 (eletrodos de estimulação) e CPz (eletrodo de retorno) para cobrir o córtex frontal esquerdo. Para o segundo estimulador, os eletrodos de estimulação serão colocados em P1, P5, CP3 e PO3 (eletrodos de estimulação) e FCz (eletrodo de retorno) para cobrir o córtex parietal esquerdo. Um conversor digital para analógico NeuroConn (DAQ) controlará os dois estimuladores e criará uma configuração em fase (síncrona) (diferença de fase relativa de 0° entre os sinais de saída dos dois estimuladores tACS).