Theta tACS podczas treningu pamięci roboczej: badanie pilotażowe wpływu na negatywne objawy schizofrenii

Objawy negatywne mają negatywny wpływ na rokowanie w schizofrenii, ale skuteczne leczenie tego wymiaru objawów jest nadal przedmiotem badań. Identyfikacja celu leczenia, który ma ścisły związek z objawami negatywnymi lub silnie wpływa na objawy negatywne, może pomóc w opracowaniu skutecznej terapii przeciwdziałającej negatywnym objawom schizofrenii. Niedawne prace teoretyczne i empiryczne łączące objawy negatywne i upośledzenie funkcji poznawczych w schizofrenii zidentyfikowały potencjalny cel leczenia: deficyty poznawcze. Dowody wskazują, że remediacja poznawcza (CR) ma pozytywny wpływ na poprawę negatywnych objawów schizofrenii, w szczególności negatywnych objawów behawioralnych.

Chociaż nadal toczy się dyskusja, które aktywne składniki CR przyczyniają się do poprawy objawów negatywnych. Ramy zaproponowane przez Golda i współpracowników mogą być kandydatem do wyjaśnienia, w jaki sposób CR poprawia objawy negatywne (tj. możliwe dzięki poprawie pamięci roboczej). Anhedonia (tj. zmniejszona zdolność odczuwania przyjemności i zmniejszona reaktywność na przyjemne bodźce) stanowi trudny objaw negatywny w schizofrenii. Upośledzenie przetwarzania hedonicznego wiąże się ze zmniejszoną motywacją do angażowania się w potencjalnie satysfakcjonujące wydarzenia. Pamięć robocza (WM) odgrywa ważną rolę w tworzeniu, utrzymywaniu i odzyskiwaniu afektywnych i wartościowych reprezentacji, z których wszystkie są niezbędne do przewidywania przyjemności. Osoby reprezentują wydarzenia i prognozują przyjemność, używając WM w celu rekrutacji zasobów motywacyjnych. Sugerowano, że w modelu WM istnieje hedoniczny system detektorów i że WM służy jako potencjalny mechanizm poznawczy leżący u podstaw przewidywania przyjemności i zachowań związanych z celem. Problemy w WM mogą zmniejszać zdolność do wyszukiwania i manipulowania informacjami w celu motywowania i kierowania przyszłym zachowaniem, przyczyniając się w ten sposób do zmniejszenia motywacji i odczuwania przyjemności. Wiadomo, że rekrutacja układu przedczołowo-prążkowia (w tym grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, kory zakrętu obręczy, wyspy i prążkowia brzusznego) implikuje przetwarzanie hedoniczne. Wiadomo również, że te same obszary mózgu mogą być postrzegane jako rdzeniowe obszary mózgu sieci WM, ponieważ są aktywowane podczas obciążenia WM. Nakładanie się aktywacji układu przedczołowo-prążkowiowego podczas przetwarzania hedonicznego i WM dostarcza solidnych dowodów potwierdzających związek między pojemnością hedoniczną a WM. Dowody wskazywały na korelację między aktywnością sieci mózgowych WM a poprawą objawów negatywnych po leczeniu przeciwpsychotycznym, sugerując pośredniczący wpływ WM na poprawę objawów negatywnych w kontekście interwencji farmakologicznej. Niedawno badania wykazały, że 20 sesji treningu WM (podwójny trening zadaniowy n-back) wykazało efekt transferu neuronalnego w celu wzmocnienia przetwarzania hedonicznego u osób z wysoką anhedonią społeczną i złagodzenia dysfunkcji hedonicznej u pacjentów ze schizofrenią z wyraźnymi objawami negatywnymi.

Oprócz treningu WM, nieinwazyjna stymulacja mózgu (NIBS) jest również niefarmakologiczną metodą poprawy plastyczności neuronów mózgu. Na przykład powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) może tymczasowo lub w sposób ciągły zmieniać aktywność nerwu korowego i zwiększać plastyczność neuronów. Jednak zdolność samego rTMS do poprawy funkcji poznawczych w schizofrenii jest często do pewnego stopnia ograniczona, co wymaga połączenia z treningiem WM w celu wzmocnienia funkcji poznawczych.

Przezczaszkowa stymulacja prądem przemiennym (tACS), bezpieczna technika NIBS wykorzystująca prąd przemienny o niskim natężeniu, jest również potencjalną opcją terapeutyczną w leczeniu zaburzeń poznawczych w schizofrenii. Częstotliwość stymulacji tACS jest zwykle ustawiona tak, aby pokrywała się z docelowymi endogennymi rytmami mózgu. Zsynchronizowałoby to oscylacje nerwowe w stymulowanych obszarach korowych z zastosowaną częstotliwością stymulacji. Różne natężenie prądu tACS (0,5 do 4 mA), częstotliwość stymulacji (0,1 do 80 Hz), montaż elektrod, różnica faz w miejscu stymulacji, z/bez przesunięcia DC oraz stany (np. spoczynek lub jednocześnie w trakcie wykonywania zadań) podczas stymulacji przyczyniają się do jej różnych efektów. Jeśli zarówno elektroda docelowa, jak i elektroda odniesienia znajdują się w tej samej fazie cyklu prądu w dowolnym momencie, różnica faz wyniesie 0 stopni (tj. w fazie). Różnica faz wyniesie 180 stopni (tj. przeciwfaza), jeśli elektrody będą w przeciwnej fazie. tACS w fazie i przeciwfazie w obszarach mózgu wywołuje odpowiednio synchronizację i desynchronizację aktywności neuronów w obszarach mózgu.

Zależne od stanu efekty tACS wskazują, że efekty tACS są wzmocnione, gdy stan docelowych obszarów mózgu jest aktywny. W szczególności synchronizacja obszarów czołowo-ciemieniowych na częstotliwościach theta dominuje podczas zadania wykonawczego. tACS przy częstotliwości zbliżonej do oscylacji theta aktywowanej przez zadanie wykonawcze wywołałoby większy rezonans i może z kolei pomóc we wzmocnieniu funkcji wykonawczych. tACS stosowany, gdy dana osoba jest jednocześnie zaangażowana w określone zadanie poznawcze, jest definiowany jako tACS online. U zdrowych osób tACS online theta (6 Hz) w fazie ułatwiło sprzężenie fazowe (synchronizację) w fazie czołowo-ciemieniowej, co skutkowało poprawą wydajności WM, podczas gdy online theta (6 Hz) przeciwfazowe tACS zakłóciło sprzężenie fazowe theta (desynchonizację), powodując upośledzenie wydajności WM.

Przedłużające się skutki tACS mogą być związane ze zjawiskiem zwanym plastycznością zależną od czasu szczytu (STDP), procesem, który modyfikuje siłę połączenia w oparciu o względny czas impulsów wejściowych i wyjściowych (lub potencjałów czynnościowych) neuronu . STDP oznacza, że ​​synapsa zostanie wzmocniona, jeśli wejściowe potencjały czynnościowe wystąpią bezpośrednio przed wyjściowymi potencjałami czynnościowymi, a synapsa zostanie osłabiona, jeśli wejściowe potencjały czynnościowe wystąpią bezpośrednio po wyjściowych potencjałach czynnościowych. Wiadomo, że proces STDP częściowo wyjaśnia długotrwałą depresję (LTD) i długotrwałe wzmocnienie (LTP) układu nerwowego. Podsumowując, tACS przy częstotliwości zbliżonej do częstotliwości rezonansowej podczas tACS może zintensyfikować synapsy w stymulowanych regionach poprzez mechanizm STDP. Powtarzające się (wiele sesji) tACS w określonych odstępach czasu mogą utrwalić efekty neuroplastyczności, co z kolei może wywołać długotrwały efekt do dalszego zastosowania klinicznego w leczeniu zaburzeń neuropsychiatrycznych. W przypadku pacjentów ze schizofrenią, kilka opisów przypadków wykazało, że 1-5 sesji tACS w fazie theta online nad lewymi obszarami czołowo-ciemieniowymi poprawiło wydajność WM i kilku innych domen poznawczych.

Jak dotąd nie ma odpowiedniego raportu badawczego badającego, czy i w jaki sposób wspólna interwencja (tj. tACS online theta (6 Hz) w fazie tACS nad lewymi obszarami czołowo-ciemieniowymi plus trening WM) będzie miała łączny wpływ na poprawę wydajności WM i innych domeny poznawcze u pacjentów ze schizofrenią. Nie ma też żadnych badań sprawdzających, czy tACS w fazie theta (6Hz) w fazie online nad lewymi obszarami czołowo-ciemieniowymi może nasilać efekty treningu WM na poprawę negatywnych objawów schizofrenii. Podsumowując, stawiamy hipotezę, że tryb treningu kombinowanego aktywnego online theta tACS plus trening WM miałby większą zdolność do redukcji negatywnych objawów schizofrenii w porównaniu z trybem treningu pozorowanego online theta tACS plus trening WM. Badanie ma na celu przetestowanie skuteczności „aktywnego online theta tACS plus WM” w porównaniu z „pozorowanym treningiem online theta tACS plus WM” w poprawie objawów negatywnych, wydajności WM i wydajności innych domen poznawczych schizofrenii przy użyciu podwójnie ślepej, randomizowanej pozorowanej kontrolowany projekt próbny. Aby ocenić skuteczność interwencji, wykorzystamy wyniki behawioralne (np. ocena objawów negatywnych i ocena neurokognitywna) oraz wyniki neurofizjologiczne (np. EEG i zmienność rytmu serca).

Metody

Trening pleców Dual N

Badanie będzie wykorzystywać podwójne zadanie n-back do treningu WM. W tym zadaniu kwadraty w 8 różnych miejscach będą pojawiać się sekwencyjnie (długość bodźca, 500 ms; przerwa między bodźcami, 2500 ms) na ekranie komputera co 3 sekundy. Równocześnie z prezentacją kwadratów jedna z ośmiu spółgłosek pojawi się sekwencyjnie przez głośnik. Uczestnicy będą musieli ocenić, czy położenie kwadratu i spółgłoski, które usłyszeli, pasuje do poprzedniego n-tyłu (ta sama wartość n dla celów wizualnych i słuchowych). Każda sesja treningowa składa się z 20 bloków składających się z 20 + n prób i trwa około 25 min. Każdy blok zawiera sześć celów słuchowych i sześć wizualnych (cztery pojawiające się tylko w jednej modalności i dwa pojawiające się w obu modalnościach jednocześnie), których lokalizacje są losowe. Uczestnicy będą musieli udzielić odpowiedzi ręcznie, naciskając lewy przycisk myszy dla celów wizualnych i prawy przycisk myszy dla celów słuchowych. Żadne odpowiedzi nie były wymagane dla niebędących celami. Jeśli cel zostanie prawidłowo wykryty, nastąpi zielony błysk, co oznacza pozytywne sprzężenie zwrotne. Jeśli cel zostanie fałszywie wykryty, nastąpi niebieski błysk, co oznacza ujemne sprzężenie zwrotne. Trening pleców dual N ma na celu ciągłe zmienianie jego trudności poprzez modyfikację obciążenia WM (tj. poziomu n), a tym samym śledzenie wydajności uczestników. Każda sesja treningowa rozpoczyna się od n = 1. Wyniki uczestników będą analizowane po każdym bloku, a poziom n dla następnego bloku zostanie dostosowany zgodnie z następującą zasadą. Poziom n wzrasta o 1 w następnym bloku, jeśli błędy na modalności popełnione przez uczestnika wynoszą 5. We wszystkich innych przypadkach n pozostaje niezmienione. Uczestnicy przyjdą do laboratorium i wezmą udział w sesjach treningowych WM dwa razy dziennie przez 5 dni roboczych (łącznie 10 sesji), każda sesja będzie trwała około 25 minut. Odstęp czasu między sesjami dwa razy dziennie będzie wynosił > 3 godziny.

Online tACS w fazie tACS w lewej półkuli czołowej ciemieniowej (6 Hz).

θ tACS będzie podawany podczas podwójnego zadania n-back, zaczynając od początku każdego zadania i trwając 20 min. W aktywnym stanie θ tACS, sinusoidalny tACS będzie dostarczany przez dwa urządzenia zasilane bateryjnie połączone dwoma adapterami przewodowymi 4 × 1 (Equalizer Box, NeuroConn, Ilmenau, Niemcy). Montaże elektrod stosowane do θ tACS będą umieszczane w lewych miejscach czołowo-ciemieniowych. Elektrody stymulujące pierwszego stymulatora zostaną umieszczone w pozycjach elektrod International 10-10 F1, F5, AF3 i FC3 (elektrody stymulujące) oraz CPz (elektroda powrotna), aby pokryć lewą korę czołową. W przypadku drugiego stymulatora elektrody stymulacyjne zostaną umieszczone w punktach P1, P5, CP3 i PO3 (elektrody stymulujące) oraz FCz (elektroda powrotna), aby pokryć lewą korę ciemieniową. Przetwornik cyfrowo-analogowy NeuroConn (DAQ) steruje dwoma stymulatorami i tworzy konfigurację w fazie (synchroniczną) (0° względnej różnicy faz między sygnałami wyjściowymi dwóch stymulatorów tACS).