Theta tACS työmuistin harjoittelun aikana: Pilottitutkimus vaikutuksista skitsofrenian negatiivisiin oireisiin

Negatiiviset oireet vaikuttavat negatiivisesti skitsofrenian ennusteeseen, mutta tehokasta hoitoa tälle oireulottuvuudelle tutkitaan edelleen. Sellaisen hoitokohteen tunnistaminen, jolla on läheinen yhteys negatiivisiin oireisiin tai joka vaikuttaa voimakkaasti negatiivisiin oireisiin, voi auttaa kehittämään tehokkaan hoidon skitsofrenian negatiivisten oireiden torjumiseksi. Viimeaikaiset teoreettiset ja empiiriset työt, jotka yhdistävät skitsofrenian negatiiviset oireet ja kognitiiviset häiriöt, ovat tunnistaneet mahdollisen hoitokohteen: kognitiiviset puutteet. Todisteet ovat osoittaneet, että kognitiivisella korjauksella (CR) on positiivinen vaikutus skitsofrenian negatiivisten oireiden, erityisesti käyttäytymiseen liittyvien negatiivisten oireiden, parantamiseen.

Vaikka edelleen keskustellaan siitä, mitkä CR:n aktiiviset komponentit edistävät negatiivisten oireiden paranemista. Goldin ja kollegoiden ehdottama viitekehys voi olla ehdokas selittämään, kuinka CR parantaa negatiivisia oireita (eli mahdollista parantamalla työmuistia). Anhedonia (eli heikentynyt kyky kokea nautintoa ja heikentynyt reaktiivisuus nautinnollisiin ärsykkeisiin) edustaa haastavaa negatiivista oiretta skitsofreniassa. Hedonisen käsittelyn heikkeneminen on yhdistetty vähentyneeseen motivaatioon osallistua mahdollisesti palkitseviin tapahtumiin. Työmuistilla (WM) on tärkeä rooli affektiivisten ja arvorepresentaatioiden muodostumisessa, ylläpidossa ja haussa, jotka kaikki ovat välttämättömiä ennakoivan nautinnon kannalta. Yksilöt edustavat tapahtumia ja ennustavat nautintoa käyttämällä WM:ää rekrytoidakseen motivaatioresursseja. On ehdotettu, että WM-mallissa on hedoninen ilmaisinjärjestelmä ja että WM toimii potentiaalisena taustalla olevana kognitiivisena mekanismina ennakoivalle nautinnolle ja tavoitteisiin liittyvälle käyttäytymiselle. WM:n ongelmat voivat heikentää kykyä hakea ja käsitellä tietoa tulevan käyttäytymisen motivoimiseksi ja ohjaamiseksi, mikä myötävaikuttaa motivaation ja nautinnon kokemuksen vähenemiseen. Tiedetään, että prefrontaalisen aivojuoviojärjestelmän (mukaan lukien dorsolateraalinen prefrontaalinen aivokuori, cingulate cortex, insula ja ventraal striatum) värvääminen liittyy hedoniseen prosessointiin. Tiedetään myös, että samoja aivoalueita voidaan pitää WM-verkon ydinaivojen alueina, koska ne aktivoituvat WM-kuormituksen aikana. Päällekkäisyys prefrontaali-striataalijärjestelmän aktivoinnissa hedonisen prosessoinnin ja WM:n aikana tarjoaa vankkaa näyttöä hedonisen kapasiteetin ja WM:n välisestä suhteesta. Todisteet osoittivat korrelaation WM-aivoverkostojen toiminnan ja negatiivisten oireiden paranemisen välillä antipsykoottisen hoidon jälkeen, mikä viittaa WM:n välittävään vaikutukseen negatiivisten oireiden paranemiseen farmakologisen toimenpiteen yhteydessä. Äskettäin tehdyt tutkimukset osoittivat, että 20 WM-harjoittelua (kaksois-n-back-tehtäväharjoittelu) osoitti hermoston siirtovaikutuksen tehostaen hedonista prosessointia henkilöillä, joilla oli korkea sosiaalinen anhedonia, ja parantavan hedonista toimintahäiriötä skitsofreniapotilailla, joilla oli huomattavia negatiivisia oireita.

WM-harjoittelun lisäksi non-invasiivinen aivostimulaatio (NIBS) on myös ei-farmakologinen menetelmä aivojen hermoston plastisuuden parantamiseksi. Esimerkiksi toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) voi muuttaa kortikaalisen hermon toimintaa tilapäisesti tai jatkuvasti ja parantaa hermoston plastisuutta. Kuitenkin rTMS:n kyky yksin parantaa kognitiivisia toimintoja skitsofreniassa on usein rajoitettu jossain määrin, mikä edellyttää yhdistelmää WM-koulutuksen kanssa kognitiivisten toimintojen tehostamiseksi.

Transkraniaalinen vaihtovirtastimulaatio (tACS), turvallinen NIBS-tekniikka, joka käyttää matalan intensiteetin vaihtovirtaa, on myös mahdollinen terapeuttinen vaihtoehto skitsofrenian kognitiivisten häiriöiden hoidossa. tACS:n stimulaatiotaajuus asetetaan yleensä samaan aikaan kohdistettujen aivojen endogeenisten rytmien kanssa. Se synkronoiisi hermovärähtelyt stimuloiduilla kortikaalisilla alueilla käytettyyn stimulaatiotaajuuteen. Erilaiset tACS-virran intensiteetit (0,5 - 4 mA), stimulaatiotaajuus (0,1 - 80 Hz), elektrodimontaasit, vaihe-ero stimulaatiokohdassa, tasavirtasiirtymän kanssa tai ilman ja tilat (esim. levossa tai samanaikaisesti tehtävien alla) stimulaation aikana edistää sen erilaisia ​​vaikutuksia. Jos sekä kohdeelektrodi että vertailuelektrodi ovat virran syklin samassa vaiheessa milloin tahansa, vaihe-ero on 0 astetta (eli samassa vaiheessa). Vaihe-ero on 180 astetta (eli vastavaihe), jos elektrodit ovat vastakkaisessa vaiheessa. Samanvaiheinen ja anti-vaiheinen tACS aivojen alueilla saa aikaan neuronaalisen aktiivisuuden synkronoinnin ja desynkronoinnin aivoalueiden välillä, vastaavasti.

Tilariippuvaiset tACS-vaikutukset osoittavat, että tACS:n vaikutukset lisääntyvät, kun kohteena olevien aivoalueiden tila on aktiivinen. Erityisesti frontoparietaalisten alueiden synkronointi theta-taajuuksilla hallitsee toimeenpanotehtävän aikana. tACS taajuudella, joka on lähellä toimeenpanotehtävän aktivoimaa theta-värähtelyä, herättäisi enemmän resonanssia ja voi vuorostaan ​​auttaa parantamaan toimeenpanotoimintoa. tACS, jota sovelletaan, kun yksilö on samanaikaisesti mukana tietyssä kognitiivisessa tehtävässä, määritellään online-tACS:ksi. Terveillä koehenkilöillä online-theta (6 Hz) -vaiheen tACS helpotti frontoparietaalista vaihekytkentää (synkronointia), mikä johti parempaan WM-suorituskykyyn, kun taas online-theta (6 Hz) anti-faasi tACS häiritsi theta-vaihekytkentää (desynkronointi), mikä heikensi WM-suorituskykyä.

tACS:n pitkittyneet jälkivaikutukset voivat liittyä ilmiöön, jota kutsutaan piikki-ajastuksesta riippuvaiseksi plastisuudeksi (STDP), prosessiin, joka muuttaa yhteyden vahvuuksia neuronin tulo- ja lähtöpiikkien (tai toimintapotentiaalien) suhteellisen ajoituksen perusteella. . STDP tarkoittaa, että synapsi vahvistuu, jos tulotoimintapotentiaalit esiintyvät välittömästi ennen lähtötoimintapotentiaalia, ja synapsi heikkenee, jos tulotoimintapotentiaalit esiintyvät välittömästi ulostulon toimintapotentiaalin jälkeen. STDP-prosessin tiedetään osittain selittävän hermoston pitkäaikaista masennusta (LTD) ja pitkäaikaista tehostumista (LTP). Yhteenvetona voidaan todeta, että tACS taajuudella, joka on lähellä resonanssitaajuutta tACS:n aikana, voi tehostaa synapseja stimuloitujen alueiden yli STDP-mekanismin kautta. Toistuva (usean istunnon) tACS tietyin aikavälein voi vahvistaa neuroplastisuusvaikutuksia ja voi puolestaan ​​saada aikaan pitkäaikaisen vaikutuksen kliiniseen jatkokäyttöön neuropsykiatristen häiriöiden hoidossa. Skitsofreniapotilailla muutamat tapausraportit osoittivat, että 1-5 online-theta-vaiheen tACS-istuntoa vasemmalla frontoparietaalialueella paransi WM:n ja useiden muiden kognitiivisten alueiden suorituskykyä.

Toistaiseksi ei ole olemassa asiaankuuluvaa tutkimusraporttia, jossa selvitettäisiin, onko yhteisellä interventiolla (eli online theta (6 Hz) samanvaiheisella tACS:llä vasemman etuparietaalisen alueen yli sekä WM-koulutus) yhdistetty vaikutus WM:n ja muiden suorituskyvyn parantamiseen. kognitiiviset alueet skitsofreniapotilailla. Mikään tutkimus ei myöskään tutki, voiko online-theta (6 Hz) -vaiheen tACS vasemmalla frontoparietaalisella alueella voimistaa WM-harjoittelun vaikutuksia skitsofrenian negatiivisten oireiden parantamiseen. Yhteenvetona oletamme, että aktiivisen online-theta-tACS- ja WM-harjoittelun yhdistelmäharjoittelutilalla olisi parempi kyky vähentää skitsofrenian negatiivisia oireita verrattuna vale-online-theta-tACS- ja WM-harjoittelutapaan. Tutkimuksen tarkoituksena on testata "aktiivisen online-theta tACS plus WM":n tehoa "huijaan online-theta tACS plus WM -koulutukseen" skitsofrenian negatiivisten oireiden, WM-suorituskyvyn ja muiden kognitiivisten alueiden suorituskyvyn parantamisessa käyttämällä kaksoissokkoutettua, satunnaistettua huijausta. kontrolloitu kokeilusuunnittelu. Interventioiden tehokkuuden arvioimiseksi käytämme käyttäytymistuloksia (esim. negatiivisten oireiden arviointi ja neurokognitiivinen arviointi) ja neurofysiologisia tuloksia (esim. EEG ja sykevaihtelu).

menetelmät

Dual N selkäharjoittelu

Tutkimuksessa käytetään kaksois-n-back -tehtävää WM-harjoitteluun. Tässä tehtävässä ruudut kahdeksassa eri paikassa näkyvät peräkkäin (ärsykkeen pituus, 500 ms; ärsykkeiden välinen aika, 2 500 ms) tietokoneen näytöllä 3 sekunnin välein. Samanaikaisesti neliöiden esittämisen kanssa yksi kahdeksasta konsonantista ilmestyy peräkkäin kaiuttimen kautta. Osallistujien on arvioitava, vastaako neliön sijainti ja heidän kuulemansa konsonantti edellistä n-takaisin (sama n-arvo sekä visuaalisille että kuuloisille kohteille). Jokaisessa harjoituksessa on 20 lohkoa, jotka koostuvat 20 + n kokeilusta ja kestävät noin 25 minuuttia. Jokainen lohko sisältää kuusi kuulo- ja kuusi visuaalista kohdetta (neljä esiintyy vain yhdessä modaliteetissa ja kaksi molemmissa modaaleissa samanaikaisesti), joiden sijainnit ovat satunnaisia. Osallistujien on vastattava manuaalisesti painamalla hiiren vasenta painiketta visuaalisille kohteille ja hiiren oikealla napsautuksella kuulokohteille. Vastauksia ei vaadittu muille kuin kohteille. Jos kohde havaitaan oikein, annetaan vihreä välähdys, joka on positiivinen palaute. Jos kohde havaitaan väärin, annetaan sininen välähdys, mikä muodostaa negatiivisen palautteen. Kaksois-N-selkäharjoittelu on suunniteltu vaihtelemaan jatkuvasti vaikeusastettaan muuttamalla WM-kuormitusta (eli n:n tasoa) ja siten seuraamaan osallistujien suorituskykyä. Jokainen harjoitus alkaa n = 1. Osallistujien suorituksia analysoidaan jokaisen lohkon jälkeen ja seuraavan lohkon n tasoa mukautetaan seuraavan periaatteen mukaisesti. N:n taso kasvaa 1:llä seuraavassa lohkossa, jos osallistujan tekemät virheet modaliteettia kohden ovat 5. Kaikissa muissa tapauksissa n pysyy muuttumattomana. Osallistujat tulevat laboratorioon ja osallistuvat WM-koulutusistuntoihin kahdesti päivässä 5 arkipäivän ajan (yhteensä 10 harjoitusta), joista jokainen kestää noin 25 minuuttia. Kaksi kertaa päivässä suoritettavien istuntojen välinen aikaväli on >3 tuntia.

Online-vasemman pallonpuoliskon frontoparietaalinen theta (6Hz) samanvaiheinen tACS

θ tACS annetaan kaksoisn-back -tehtävän aikana, joka alkaa kunkin tehtävän alusta ja kestää 20 minuuttia. Aktiivisessa θ tACS -tilassa sinimuotoinen tACS toimitetaan kahdella paristokäyttöisellä laitteella, jotka on yhdistetty kahdella 4 × 1 -johtosovittimella (Equalizer Box, NeuroConn, Ilmenau, Saksa). θ tACS:ssä käytetyt elektrodimontaasit sijoitetaan vasemman etuparietaalisiin kohtiin. Ensimmäisen stimulaattorin stimulaatioelektrodit sijoitetaan kansainväliseen 10-10 elektrodin kohtaan F1, F5, AF3 ja FC3 (stimulaatioelektrodit) ja CPz (paluuelektrodi) peittämään vasemman etukuoren. Toisen stimulaattorin stimulaatioelektrodit sijoitetaan kohdille P1, P5, CP3 ja PO3 (stimulaatioelektrodit) ja FCz:lle (paluuelektrodi) peittämään vasemman parietaalikorteksin. NeuroConn-digitaali-analogimuunnin (DAQ) ohjaa kahta stimulaattoria ja luo samanvaiheisen (synkronisen) asennuksen (0° suhteellinen vaihe-ero kahden tACS-stimulaattorin lähtösignaalien välillä).