Theta tACS under træning i arbejdshukommelse: En pilotundersøgelse af virkningerne på negative symptomer på skizofreni

Negative symptomer har en negativ indvirkning på prognosen for skizofreni, men effektiv behandling af denne symptomdimension er stadig under undersøgelse. Identifikation af et behandlingsmål, der har en tæt forbindelse til negative symptomer eller i høj grad påvirker negative symptomer, kan hjælpe med at udvikle en effektiv terapi til at modvirke negative symptomer på skizofreni. Nyligt teoretisk og empirisk arbejde, der forbinder negative symptomer og kognitiv svækkelse ved skizofreni, har identificeret et potentielt behandlingsmål: kognitive underskud. Beviser har indikeret, at kognitiv remediering (CR) har en positiv effekt på at forbedre negative symptomer på skizofreni, især adfærdsmæssige negative symptomer.

Selvom det stadig diskuteres, hvilke aktive komponenter af CR, der bidrager til forbedringerne af negative symptomer. Rammen foreslået af Gold og kolleger kan være en kandidat til at forklare, hvordan CR forbedrer negative symptomer (dvs. muligt gennem forbedring af arbejdshukommelsen). Anhedonia (dvs. den formindskede evne til at opleve nydelse og reduceret reaktivitet over for behagelige stimuli) repræsenterer et udfordrende negativt symptom ved skizofreni. Forringelsen af ​​hedonisk behandling er blevet forbundet med reduceret motivation til at deltage i potentielt givende begivenheder. Arbejdshukommelse (WM) spiller en vigtig rolle i dannelsen, vedligeholdelsen og genfindingen af ​​affektive og værdimæssige repræsentationer, som alle er essentielle for foregribende nydelse. Individer repræsenterer begivenheder og forudsiger glæde ved at bruge WM til at rekruttere motiverende ressourcer. Det er blevet foreslået, at der er et hedonisk detektorsystem inden for WM-modellen, og at WM tjener som en potentiel underliggende kognitiv mekanisme for foregribende nydelse og målrelateret adfærd. Problemer i WM kan reducere evnen til at hente og manipulere information for at motivere og vejlede fremtidig adfærd og derved bidrage til nedsat motivation og fornøjelsesoplevelsen. Det er kendt, at rekruttering af det præfrontale-striatale system (herunder dorsolateral præfrontal cortex, cingulate cortex, insula og ventral striatum) implicerer hedonisk behandling. Det er også kendt, at de samme hjerneregioner kan ses som kerne-hjerneregioner i WM-netværket, fordi de aktiveres under WM-belastning. Overlapningen i aktivering af det præfrontale-striatale system under hedonisk behandling og WM giver robuste beviser, der understøtter forholdet mellem hedonisk kapacitet og WM. Beviser indikerede en sammenhæng mellem aktiviteten i WM hjernenetværk og forbedringen af ​​negative symptomer efter antipsykotisk behandling, hvilket tyder på en medierende effekt af WM på negative symptomer forbedring i forbindelse med en farmakologisk intervention. For nylig viste undersøgelser, at 20 sessioner med WM-træning (dual n-back opgavetræning) viste neural overførselseffekt for at forbedre hedonisk behandling hos personer med høj social anhedoni og forbedre hedonisk dysfunktion hos skizofrenipatienter med fremtrædende negative symptomer.

Udover WM-træning er non-invasiv hjernestimulation (NIBS) også en ikke-farmakologisk metode til at forbedre hjernens neurale plasticitet. For eksempel kan gentagen transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) ændre aktiviteten af ​​cortical nerve midlertidigt eller kontinuerligt og øge neural plasticitet. Imidlertid er evnen af ​​rTMS alene til at forbedre kognitiv funktion ved skizofreni ofte begrænset til en vis grad, hvilket nødvendiggør en kombination med WM-træning for at booste kognitive funktioner.

Transkraniel vekselstrømsstimulering (tACS), en sikker NIBS-teknik, der anvender lav-intensitets vekselstrøm, er også en potentiel terapeutisk mulighed for behandling af den kognitive svækkelse ved skizofreni. Stimuleringsfrekvensen af ​​tACS er normalt indstillet til at falde sammen med de målrettede hjernens endogene rytmer. Det ville synkronisere de neurale oscillationer i de stimulerede kortikale områder til den anvendte stimulationsfrekvens. Forskellig tACS strømintensitet (0,5 til 4 mA), stimulationsfrekvens (0,1 til 80 Hz), elektrodemontage, faseforskel på tværs af stimulationsstedet, med/uden DC offset, og tilstandene (f.eks. i hvile eller samtidig under opgaverne) under stimulering bidrage til dens forskellige virkninger. Hvis både målelektroden og referenceelektroden er i samme fase af strømmens cyklus på et givet tidspunkt, vil faseforskellen være 0 grader (dvs. i-fase). Faseforskellen vil være 180 grader (dvs. modfase), hvis elektroderne er i den modsatte fase. In-fase og anti-fase tACS over hjerneregioner fremkalder henholdsvis synkronisering og desynkronisering af neuronal aktivitet på tværs af hjerneregionerne.

De tilstandsafhængige tACS-effekter indikerer, at virkningerne af tACS forstærkes, når tilstanden af ​​de målrettede hjerneregioner er aktiv. Specifikt dominerer synkronisering af frontoparietale regioner ved theta-frekvenser under en udøvende opgave. tACS ved frekvensen tæt på theta-oscillationen aktiveret af en eksekutiv opgave ville fremkalde mere resonans og kan på sin side bidrage til at forbedre den eksekutive funktion. tACS, der anvendes, når en person samtidig er engageret i en specifik kognitiv opgave, defineres som online tACS. Hos raske forsøgspersoner lettede online theta (6Hz) in-fase tACS frontoparietal fasekobling (synkronisering), hvilket resulterede i forbedret WM ydeevne, hvorimod online theta (6Hz) anti-fase tACS forstyrrede theta fase kobling (desynkronisering), hvilket resulterede i nedsat WM ydeevne.

De langvarige eftervirkninger af tACS kan være relateret til et fænomen kaldet spike-timing-dependent plasticity (STDP), en proces, der ændrer forbindelsesstyrkerne baseret på den relative timing af input- og output-spidserne (eller aktionspotentialer) af en neuron . STDP betyder, at synapse vil blive styrket, hvis input-aktionspotentialer opstår umiddelbart før output-aktionspotentialerne, og synapse vil blive svagere, hvis et input-aktionspotentialer opstår umiddelbart efter et output-aktionspotentialer. STDP-processen er kendt for til dels at forklare langvarig depression (LTD) og langsigtet potensering (LTP) af nervesystemer. For at opsummere kan tACS ved en frekvens tæt på resonansfrekvensen under tACS intensivere synapserne på tværs af de stimulerede regioner gennem STDP-mekanismen. Gentagen (multiple-session) tACS i specifikke tidsintervaller kan konsolidere neuroplasticitetseffekterne og kan til gengæld fremkalde en langvarig effekt til yderligere klinisk anvendelse i behandling af neuropsykiatriske lidelser. Hos skizofrenipatienter indikerede nogle få case-rapporter, at 1-5 sessioner af online theta-in-fase tACS over venstre frontoparietale regioner forbedrede ydeevnen af ​​WM og adskillige andre kognitive domæner.

Indtil videre er der ingen relevant forskningsrapport, der undersøger, om og hvordan den fælles intervention (dvs. online theta (6Hz) in-fase tACS over de venstre frontoparietale regioner plus WM træning) vil have en kombineret effekt på at forbedre ydeevnen af ​​WM og andre kognitive domæner hos skizofrene patienter. Der er heller ingen forskning, der undersøger, om online theta (6Hz) in-fase tACS over de venstre frontoparietale regioner kan forstærke virkningerne af WM-træning på at forbedre negative symptomer på skizofreni. For at opsummere antager vi, at kombinationstræningstilstanden af ​​aktiv online theta tACS plus WM-træning ville have en større evne til at reducere negative symptomer på skizofreni sammenlignet med træningstilstanden for falsk online theta tACS plus WM-træning. Undersøgelsen har til formål at teste effektiviteten af ​​"aktiv online theta tACS plus WM" versus "sham online theta tACS plus WM træning" til at forbedre negative symptomer, WM ydeevne og andre kognitive domæners ydeevne af skizofreni ved hjælp af en dobbeltblindet, randomiseret sham- kontrolleret forsøgsdesign. For at evaluere effektiviteten af ​​interventionerne vil vi bruge adfærdsmæssige resultater (f.eks. vurdering af negative symptomer og neurokognitiv vurdering) og neurofysiologiske resultater (f.eks. EEG og hjertefrekvensvariabilitet).

Metoder

Dual N rygtræning

Undersøgelsen vil bruge en dobbelt n-back opgave til WM træning. I denne opgave vil firkanter på 8 forskellige steder dukke op sekventielt (stimuluslængde, 500 ms; interstimulusinterval, 2.500 ms) på en computerskærm hvert 3. sekund. Samtidig med præsentationen af ​​firkanterne vil en af ​​otte konsonanter dukke op sekventielt gennem en højttaler. Deltagerne skal vurdere, om placeringen af ​​en firkant og den konsonant, de hørte, stemmer overens med den ene n-bagside før (den samme n-værdi for både visuelle og auditive mål). Hver træningssession har 20 blokke bestående af 20 + n forsøg og tager omkring 25 min. Hver blok inkluderer seks auditive og seks visuelle mål (fire forekommer kun i én modalitet og to optræder i begge modaliteter samtidigt), hvis placering er tilfældig. Deltagerne bliver nødt til at svare manuelt ved at trykke på musens venstreklik-knap for visuelle mål og højreklik-knappen for auditive mål. Der krævedes ingen svar for ikke-mål. Hvis et mål detekteres korrekt, vil der blive givet et grønt blink, som udgør en positiv feedback. Hvis et mål fejlagtigt detekteres, vil der blive givet et blåt blink, som udgør en negativ feedback. Dual N rygtræningen er designet til løbende at variere dens sværhedsgrad ved at ændre WM-belastningen (dvs. niveauet af n) og derved spore deltagernes præstationer. Hver træningssession begynder ved n = 1. Deltagernes præstation vil blive analyseret efter hver blok, og niveauet på n for næste blok vil blive tilpasset efter følgende princip. Niveauet af n stiger med 1 i den næste blok, hvis fejlene pr. modalitet foretaget af deltageren er 5. I alle andre tilfælde holdes n'et uændret. Deltagerne kommer til laboratoriet og deltager i WM-træningssessionerne to gange dagligt i 5 hverdage (i alt 10 sessioner), hvor hver session varer cirka 25 minutter. Tidsintervallet mellem sessioner to gange dagligt vil være >3 timer.

Online venstre-hemisfærisk frontoparietal theta (6Hz) i-fase tACS

θ tACS vil blive administreret under den dobbelte n-back opgave, startende ved begyndelsen af ​​hver opgave og varer i 20 min. I den aktive θ tACS-tilstand vil sinusformet tACS blive leveret af to batteridrevne enheder forbundet med to 4 × 1 ledningsadaptere (Equalizer Box, NeuroConn, Ilmenau, Tyskland). Elektrodemontage, der bruges til θ tACS, vil blive placeret på venstre frontoparietale steder. Stimuleringselektroderne på den 1. stimulator vil blive placeret ved den internationale 10-10 elektrodeposition F1, F5, AF3 og FC3 (stimuleringselektroder) og CPz (returelektrode) for at dække den venstre frontale cortex. For den 2. stimulator vil stimulationselektroderne blive placeret ved P1, P5, CP3 og PO3 (stimuleringselektroder) og FCz (returelektrode) for at dække den venstre parietale cortex. En NeuroConn digital-til-analog konverter (DAQ) vil styre de to stimulatorer og skabe en i-fase (synkron) opsætning (0° relativ faseforskel mellem udgangssignalerne fra de to tACS-stimulatorer).