Theta tACS během tréninku pracovní paměti: Pilotní studie účinků na negativní příznaky schizofrenie

Negativní příznaky mají negativní dopad na prognózu schizofrenie, ale účinná léčba této dimenze příznaků je stále předmětem zkoumání. Identifikace cíle léčby, který má úzkou vazbu na negativní symptomy nebo vysoce ovlivňuje negativní symptomy, může pomoci vyvinout účinnou terapii k potlačení negativních symptomů schizofrenie. Nedávné teoretické a empirické práce spojující negativní symptomy a kognitivní poruchy u schizofrenie identifikovaly potenciální cíl léčby: kognitivní deficity. Důkazy ukázaly, že kognitivní náprava (CR) má pozitivní vliv na zlepšení negativních symptomů schizofrenie, zejména behaviorálních negativních symptomů.

I když se stále diskutuje, které aktivní složky CR přispívají ke zlepšení negativních symptomů. Rámec navržený Goldem a kolegy může být kandidátem na vysvětlení toho, jak CR zlepšuje negativní symptomy (tj. možné zlepšením pracovní paměti). Anhedonie (tj. snížená schopnost prožívat potěšení a snížená reaktivita na příjemné podněty) představuje náročný negativní symptom u schizofrenie. Porucha v hédonickém zpracování je spojena se sníženou motivací zapojit se do potenciálně prospěšných událostí. Pracovní paměť (WM) hraje důležitou roli při utváření, udržování a získávání afektivních a hodnotových reprezentací, které jsou všechny nezbytné pro anticipační potěšení. Jednotlivci představují události a předpovídají potěšení pomocí WM, aby získali motivační zdroje. Bylo navrženo, že v modelu WM existuje hedonický detekční systém a že WM slouží jako potenciální základní kognitivní mechanismus pro anticipační potěšení a chování související s cíli. Problémy ve WM mohou snižovat schopnost získávat a manipulovat s informacemi za účelem motivace a vedení budoucího chování, a tím přispívat ke snížení motivace a prožitku potěšení. Je známo, že nábor prefrontálně-striatálního systému (včetně dorzolaterálního prefrontálního kortexu, cingulárního kortexu, insula a ventrálního striata) se podílí na hedonickém zpracování. Je také známo, že stejné oblasti mozku lze považovat za hlavní oblasti mozku sítě WM, protože jsou aktivovány během zatížení WM. Překrývání aktivace prefrontálně-striatálního systému během hedonického zpracování a WM poskytuje robustní důkazy podporující vztah mezi hedonickou kapacitou a WM. Důkazy naznačovaly korelaci mezi aktivitou v mozkových sítích WM a zlepšením negativních symptomů po antipsychotické léčbě, což naznačuje zprostředkující účinek WM na zlepšení negativních symptomů v kontextu farmakologické intervence. Nedávno studie ukázaly, že 20 sezení WM tréninku (dual n-back task training) prokázalo účinek neurálního přenosu na posílení hedonického zpracování u jedinců s vysokou sociální anhedonií a zmírnění hedonické dysfunkce u pacientů se schizofrenií s výraznými negativními příznaky.

Kromě WM tréninku je neinvazivní mozková stimulace (NIBS) také nefarmakologickou metodou ke zlepšení neurální plasticity mozku. Například repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) může dočasně nebo kontinuálně změnit aktivitu kortikálního nervu a zvýšit neurální plasticitu. Schopnost samotného rTMS zlepšit kognitivní funkce u schizofrenie je však často do určité míry omezená, což vyžaduje kombinaci s WM tréninkem pro posílení kognitivních funkcí.

Transkraniální stimulace střídavým proudem (tACS), bezpečná technika NIBS, která aplikuje střídavý proud nízké intenzity, je také potenciální terapeutickou možností při léčbě kognitivní poruchy u schizofrenie. Frekvence stimulace tACS je obvykle nastavena tak, aby se shodovala s cílenými mozkovými endogenními rytmy. To by synchronizovalo neurální oscilace ve stimulovaných kortikálních oblastech s aplikovanou stimulační frekvencí. Různá intenzita proudu tACS (0,5 až 4 mA), frekvence stimulace (0,1 až 80 Hz), montáž elektrod, fázový rozdíl v místě stimulace, s/bez DC offsetu a stavy (např. v klidu nebo souběžně s úkoly) při stimulaci přispívají k jeho různým účinkům. Pokud jsou jak cílová elektroda, tak referenční elektroda ve stejné fázi cyklu proudu v jakémkoli daném čase, fázový rozdíl bude 0 stupňů (tj. ve fázi). Fázový rozdíl bude 180 stupňů (tj. protifázový), pokud jsou elektrody v opačné fázi. Fázový a protifázový tACS nad oblastmi mozku vyvolává synchronizaci a desynchronizaci neuronální aktivity napříč oblastmi mozku.

Stavově závislé účinky tACS ukazují, že účinky tACS jsou zesíleny, když je stav cílových oblastí mozku aktivní. Konkrétně synchronizace frontoparietálních oblastí na frekvencích theta dominuje během výkonného úkolu. tACS na frekvenci blízké oscilaci theta aktivované exekutivním úkolem by vyvolalo větší rezonanci a mohlo by naopak pomoci zlepšit exekutivní funkci. tACS aplikovaný, když je jednotlivec současně zapojen do specifického kognitivního úkolu, je definován jako online tACS. U zdravých jedinců online theta (6Hz) in-phase tACS usnadnil frontoparietální fázovou vazbu (synchronizaci), což vedlo ke zlepšení výkonu WM, zatímco online theta (6Hz) anti-phase tACS narušilo theta fázovou vazbu (desynchonizaci), což mělo za následek zhoršení WM výkonu.

Prodloužené následné účinky tACS mohou souviset s jevem zvaným plasticita závislá na načasování špiček (STDP), což je proces, který upravuje sílu spojení na základě relativního načasování vstupních a výstupních špiček (nebo akčních potenciálů) neuronu. . STDP znamená, že synapse bude posílena, pokud se vstupní akční potenciály objeví bezprostředně před výstupními akčními potenciály, a synapse bude oslabena, pokud se vstupní akční potenciály objeví bezprostředně po výstupních akčních potenciálech. Je známo, že proces STDP částečně vysvětluje dlouhodobou depresi (LTD) a dlouhodobou potenciaci (LTP) nervového systému. Abychom to shrnuli, tACS na frekvenci blízké frekvenci rezonanční frekvence během tACS může zesílit synapse napříč stimulovanými oblastmi prostřednictvím mechanismu STDP. Opakované (vícenásobné sezení) tACS během specifických časových intervalů mohou konsolidovat účinky neuroplasticity a mohou naopak vyvolat dlouhodobý účinek pro další klinické použití při léčbě neuropsychiatrických poruch. U pacientů se schizofrenií několik kazuistik naznačovalo, že 1–5 sezení online theta in-fáze tACS nad levou frontoparietální oblastí zlepšilo výkon WM a několika dalších kognitivních domén.

Dosud neexistuje žádná relevantní výzkumná zpráva zkoumající, zda a jak bude mít společný účinek (tj. online theta (6Hz) in-phase tACS nad levou frontoparietální oblastí plus trénink WM) kombinovaný účinek na zlepšení výkonu WM a dalších kognitivní domény u schizofrenních pacientů. Žádný výzkum také nezkoumá, zda online theta (6Hz) in-phase tACS nad levou frontoparietální oblastí může potencovat účinky WM tréninku na zlepšení negativních příznaků schizofrenie. Abychom to shrnuli, předpokládáme, že kombinovaný tréninkový režim aktivního online theta tACS plus WM trénink by měl větší schopnost snížit negativní příznaky schizofrenie ve srovnání s tréninkovým režimem falešného online theta tACS plus WM tréninku. Cílem studie je otestovat účinnost „aktivního online theta tACS plus WM“ oproti „falešnému online theta tACS plus WM tréninku“ při zlepšování negativních příznaků, výkonu WM a výkonu jiných kognitivních domén schizofrenie pomocí dvojitě zaslepeného, ​​randomizovaného falešného řízený zkušební design. Abychom vyhodnotili účinnost intervencí, použijeme výsledky chování (např. hodnocení negativních symptomů a neurokognitivní hodnocení) a neurofyziologické výsledky (např. EEG a variabilitu srdeční frekvence).

Metody

Duální N trénink zad

Studie bude využívat duální úlohu n-back pro trénink WM. V tomto úkolu se na obrazovce počítače každé 3 sekundy postupně zobrazí čtverce na 8 různých místech (délka stimulu 500 ms; interval mezi stimuly 2 500 ms). Současně s prezentací čtverců se prostřednictvím reproduktoru postupně objeví jedna z osmi souhlásek. Účastníci budou muset posoudit, zda umístění čtverce a souhlásky, kterou slyšeli, odpovídá předchozímu n-back (stejná hodnota n pro zrakové i sluchové cíle). Každý trénink má 20 bloků skládajících se z 20 + n pokusů a trvá přibližně 25 minut. Každý blok obsahuje šest sluchových a šest vizuálních cílů (čtyři se objevují pouze v jedné modalitě a dva se objevují v obou modalitách současně), jejichž umístění jsou náhodná. Účastníci budou muset odpovídat ručně stisknutím levého tlačítka myši pro vizuální cíle a pravým tlačítkem pro sluchové cíle. Pro necíle nebyly vyžadovány žádné odpovědi. Pokud je cíl správně detekován, rozsvítí se zelený záblesk, což představuje pozitivní zpětnou vazbu. Pokud je cíl detekován falešně, zobrazí se modrý záblesk, což představuje negativní zpětnou vazbu. Trénink duální N zad je navržen tak, aby neustále měnil svou obtížnost úpravou zátěže WM (tj. úrovně n) a tím sledoval výkon účastníků. Každý trénink začíná v n = 1. Výkon účastníků bude analyzován po každém bloku a úroveň n pro další blok bude upravena podle následujícího principu. Úroveň n se v dalším bloku zvýší o 1, pokud je počet chyb na modalitu účastníka 5. Ve všech ostatních případech je n zachováno beze změny. Účastníci přijdou do laboratoře a budou se účastnit tréninků WM dvakrát denně po dobu 5 pracovních dnů (celkem 10 sezení), přičemž každé sezení trvá přibližně 25 minut. Časový interval mezi sezeními dvakrát denně bude > 3 hodiny.

Online levohemisférický frontoparietální theta (6Hz) ve fázi tACS

θ tACS bude administrován během duálního úkolu n-back, který začíná na začátku každého úkolu a trvá 20 minut. V aktivním stavu θ tACS budou sinusové tACS dodávány dvěma bateriovými zařízeními spojenými se dvěma 4 × 1 drátovými adaptéry (Equalizer Box, NeuroConn, Ilmenau, Německo). Montáže elektrod používané pro θ tACS budou umístěny na levých frontoparietálních místech. Stimulační elektrody 1. stimulátoru budou umístěny na mezinárodní pozici 10-10 elektrod F1, F5, AF3 a FC3 (stimulační elektrody) a CPz (zpětná elektroda), aby pokryly levou frontální kůru. U 2. stimulátoru budou stimulační elektrody umístěny na P1, P5, CP3 a PO3 (stimulační elektrody) a FCz (zpětná elektroda), aby zakryly levý parietální kortex. NeuroConn digitálně-analogový převodník (DAQ) bude ovládat dva stimulátory a vytvoří soufázové (synchronní) nastavení (0° relativní fázový rozdíl mezi výstupními signály dvou stimulátorů tACS).