Тета-tACS во время тренировки рабочей памяти: пилотное исследование влияния на негативные симптомы шизофрении

Негативные симптомы оказывают негативное влияние на прогноз шизофрении, но эффективное лечение этого аспекта симптомов все еще находится в стадии изучения. Определение цели лечения, которая имеет тесную связь с негативными симптомами или сильно влияет на негативные симптомы, может помочь разработать эффективную терапию для противодействия негативным симптомам шизофрении. Недавняя теоретическая и эмпирическая работа, связывающая негативные симптомы и когнитивные нарушения при шизофрении, определила потенциальную цель лечения: когнитивный дефицит. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что когнитивная ремедиация (CR) оказывает положительное влияние на улучшение негативных симптомов шизофрении, в частности поведенческих негативных симптомов.

Хотя до сих пор ведутся споры о том, какие активные компоненты CR способствуют улучшению негативных симптомов. Схема, предложенная Голдом и его коллегами, может быть кандидатом на объяснение того, как CR улучшает негативные симптомы (т. е. возможно за счет улучшения рабочей памяти). Ангедония (то есть сниженная способность испытывать удовольствие и сниженная реактивность на приятные стимулы) представляет собой сложный негативный симптом при шизофрении. Нарушение гедонистической обработки связано со снижением мотивации участвовать в потенциально полезных событиях. Рабочая память (РП) играет важную роль в формировании, поддержании и воспроизведении аффективных и ценностных репрезентаций, которые необходимы для упреждающего удовольствия. Люди представляют события и прогнозируют удовольствие, используя WM для привлечения мотивационных ресурсов. Было высказано предположение, что в модели WM существует система гедонистических детекторов и что WM служит потенциальным основным когнитивным механизмом для упреждающего удовольствия и поведения, связанного с целью. Проблемы с WM могут снизить способность извлекать информацию и манипулировать ею, чтобы мотивировать и направлять будущее поведение, тем самым способствуя снижению мотивации и получению удовольствия. Известно, что рекрутирование префронтально-полосатой системы (включая дорсолатеральную префронтальную кору, поясную кору, островок и вентральное полосатое тело) участвует в гедонистической обработке. Также известно, что одни и те же области мозга можно рассматривать как основные области мозга сети WM, поскольку они активируются во время нагрузки WM. Перекрытие активации префронтально-полосатой системы во время гедонистической обработки и WM обеспечивает убедительные доказательства, подтверждающие взаимосвязь между гедонистическими способностями и WM. Доказательства указывают на корреляцию между активностью мозговых сетей БВ и улучшением негативных симптомов после лечения нейролептиками, что свидетельствует о опосредованном влиянии БВ на улучшение негативных симптомов в контексте фармакологического вмешательства. Совсем недавно исследования показали, что 20 сеансов тренировки WM (тренировка с двойным n-back) продемонстрировали эффект переноса нейронов для усиления гедонистической обработки у людей с высокой социальной ангедонией и улучшения гедонической дисфункции у пациентов с шизофренией с выраженными негативными симптомами.

В дополнение к обучению WM, неинвазивная стимуляция мозга (NIBS) также является нефармакологическим методом улучшения нейронной пластичности мозга. Например, повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) может временно или постоянно изменять активность коркового нерва и повышать пластичность нейронов. Однако способность одной только рТМС улучшать когнитивные функции при шизофрении часто до некоторой степени ограничена, что требует комбинации с тренировками WM для улучшения когнитивных функций.

Транскраниальная стимуляция переменным током (tACS), безопасная методика NIBS, в которой применяется низкоинтенсивный переменный ток, также является потенциальным терапевтическим вариантом лечения когнитивных нарушений при шизофрении. Частота стимуляции tACS обычно устанавливается в соответствии с целевыми эндогенными ритмами мозга. Это синхронизировало бы нейронные колебания в стимулируемых областях коры с применяемой частотой стимуляции. Различная сила тока tACS (от 0,5 до 4 мА), частота стимуляции (от 0,1 до 80 Гц), монтаж электродов, разность фаз в месте стимуляции, со смещением постоянного тока или без него, а также состояния (например, в покое или одновременно при выполнении задач) при стимуляции способствуют разные его эффекты. Если и целевой электрод, и электрод сравнения находятся в одной и той же фазе цикла тока в любой момент времени, разность фаз будет равна 0 градусов (т. е. совпадать по фазе). Разность фаз будет 180 градусов (т.е. противофаза), если электроды находятся в противофазе. Синфазная и противофазная tACS в областях мозга вызывает синхронизацию и десинхронизацию активности нейронов в областях мозга соответственно.

Эффекты tACS, зависящие от состояния, указывают на то, что эффекты tACS усиливаются, когда состояние целевых областей мозга активно. В частности, при исполнительной задаче доминирует синхронизация лобно-теменных областей на тета-частотах. tACS на частоте, близкой к тета-колебаниям, активируемым исполнительной задачей, вызовет больший резонанс и может, в свою очередь, помочь улучшить исполнительную функцию. tACS, применяемая, когда человек одновременно занимается определенной когнитивной задачей, определяется как онлайн-tACS. У здоровых испытуемых онлайн-тета (6 Гц) в фазе tACS способствовала лобно-теменной фазовой связи (синхронизации), что приводило к улучшению производительности WM, тогда как онлайн-тета (6 Гц) антифазная tACS нарушала тета-фазовую связь (десинхонизация), что приводило к нарушению работы WM.

Длительные последствия tACS могут быть связаны с явлением, называемым пластичностью, зависящей от времени спайка (STDP), процессом, который изменяет силу связи на основе относительного времени входных и выходных спайков (или потенциалов действия) нейрона. . STDP означает, что синапс будет усилен, если входные потенциалы действия возникают непосредственно перед выходными потенциалами действия, и синапс будет ослаблен, если входные потенциалы действия возникнут сразу после выходных потенциалов действия. Известно, что процесс STDP частично объясняет длительную депрессию (LTD) и длительную потенциацию (LTP) нервной системы. Таким образом, tACS на частоте, близкой к частоте резонанса во время tACS, может усиливать синапсы через стимулируемые области через механизм STDP. Повторяющиеся (многократные сеансы) tACS в определенные промежутки времени могут закреплять эффекты нейропластичности и, в свою очередь, могут вызывать длительный эффект для дальнейшего клинического применения при лечении нервно-психических расстройств. В нескольких отчетах о случаях у пациентов с шизофренией 1-5 сеансов онлайн-тета-синфазной tACS над левой лобно-теменной областью улучшили работу WM и некоторых других когнитивных доменов.

До сих пор нет соответствующего исследовательского отчета, в котором изучалось бы, будет ли и каким образом совместное вмешательство (т. е. онлайн-тета (6 Гц) в фазе tACS над левой лобно-теменной областью плюс тренировка WM) будет иметь комбинированный эффект на улучшение производительности WM и других. когнитивные области у больных шизофренией. Также нет исследований, изучающих, может ли онлайн тета (6 Гц) в фазе tACS над левой лобно-теменной областью потенцировать эффекты тренировки WM на улучшение негативных симптомов шизофрении. Подводя итог, мы предполагаем, что комбинированный тренировочный режим активной онлайн-тета-tACS плюс тренировка WM будет иметь большую способность уменьшать негативные симптомы шизофрении по сравнению с тренировочным режимом ложной онлайн-тета-tACS плюс тренировка WM. Исследование направлено на проверку эффективности «активной онлайн-тета-tACS плюс WM» по сравнению с «симуляцией онлайн-тета-tACS плюс WM-обучение» в улучшении негативных симптомов, производительности WM и других когнитивных показателей шизофрении с использованием двойного слепого рандомизированного симуляционного исследования. дизайн контролируемого исследования. Чтобы оценить эффективность вмешательств, мы будем использовать поведенческие результаты (например, оценку негативных симптомов и нейрокогнитивную оценку) и нейрофизиологические результаты (например, ЭЭГ и вариабельность сердечного ритма).

Методы

Двойная тренировка спины N

В исследовании будет использоваться двойная задача n-back для обучения WM. В этом задании квадраты в 8 разных местах будут последовательно появляться (длина стимула 500 мс, интервал между стимулами 2500 мс) на экране компьютера каждые 3 секунды. Одновременно с предъявлением квадратов через динамик последовательно проявится одна из восьми согласных. Участники должны будут решить, соответствует ли расположение квадрата и услышанного ими согласного звука тому, что было n-назад (одинаковое значение n как для зрительных, так и для слуховых целей). Каждое тренировочное занятие состоит из 20 блоков, состоящих из 20+n попыток, и занимает около 25 минут. Каждый блок включает шесть слуховых и шесть визуальных мишеней (четыре появляющихся только в одной модальности и две появляющихся в обеих модальностях одновременно), расположение которых является случайным. Участники должны будут давать ответы вручную, нажимая левую кнопку мыши для визуальных целей и правую кнопку мыши для слуховых целей. Для нецелевых ответов не требовалось. Если цель обнаружена правильно, будет дана зеленая вспышка, что представляет собой положительную обратную связь. Если цель обнаружена ложно, будет дана синяя вспышка, что представляет собой отрицательную обратную связь. Двойная тренировка спины N предназначена для постоянного изменения ее сложности путем изменения нагрузки WM (т. Е. Уровень n) и, таким образом, отслеживания результатов участников. Каждая тренировка начинается с n = 1. Результаты участников будут анализироваться после каждого блока, и уровень n для следующего блока будет адаптирован по следующему принципу. Уровень n увеличивается на 1 в следующем блоке, если ошибки участника по модальности равны 5. Во всех остальных случаях n остается неизменным. Участники будут приходить в лабораторию и принимать участие в учебных занятиях по WM два раза в день в течение 5 рабочих дней (всего 10 занятий), каждое занятие будет длиться примерно 25 минут. Временной интервал между сеансами два раза в день будет >3 часов.

Онлайн левополушарная лобно-теменная тета (6 Гц) в фазе tACS

θ tACS будет вводиться во время двойной задачи n-back, начиная с начала каждой задачи и продолжающейся в течение 20 минут. В активном состоянии θ tACS синусоидальная tACS будет доставляться двумя устройствами с батарейным питанием, соединенными с двумя проводными адаптерами 4 × 1 (Equalizer Box, NeuroConn, Ильменау, Германия). Монтаж электродов, используемый для θ tACS, будет располагаться в левой лобно-теменной области. Электроды стимуляции 1-го стимулятора будут размещены в положениях электродов F1, F5, AF3 и FC3 по международной шкале 10-10 (электроды стимуляции) и CPz (электрод возврата) для покрытия левой лобной коры. Для 2-го стимулятора электроды стимуляции будут помещены в P1, P5, CP3 и PO3 (электроды стимуляции) и FCz (электрод возврата), чтобы покрыть левую теменную кору. Цифро-аналоговый преобразователь (DAQ) NeuroConn будет управлять двумя стимуляторами и создавать синфазную (синхронную) настройку (относительная разность фаз 0 ° между выходными сигналами двух стимуляторов tACS).