作業記憶トレーニング中のシータ tACS: 統合失調症の陰性症状への影響に関するパイロット研究

負の症状は統合失調症の予後に悪影響を及ぼしますが、この症状に対する効果的な治療法はまだ調査中です。 陰性症状と密接な関係がある、または陰性症状に大きな影響を与える治療標的を特定することは、統合失調症の陰性症状に対抗する効果的な治療法の開発に役立つ可能性があります。 統合失調症における陰性症状と認知障害を関連付ける最近の理論的および経験的研究により、潜在的な治療標的である認知障害が特定されました。 証拠は、認知修復 (CR) が統合失調症の陰性症状、特に行動の陰性症状の改善にプラスの効果があることを示しています。

CRのどの活性成分が陰性症状の改善に寄与するかはまだ議論されています. ゴールドと同僚によって提案されたフレームワークは、CR がどのように陰性症状を改善するかを説明する候補となる可能性があります (つまり、作業記憶の改善を通じて可能になります)。 無快感症 (すなわち、快楽を体験する能力の低下と、快楽刺激に対する反応性の低下) は、統合失調症における困難な負の症状を表しています。 ワーキング メモリ (WM) は、感情表現と価値表現の形成、維持、検索において重要な役割を果たします。 個人はイベントを表し、WM を使用して喜びを予測し、動機付けのリソースを募集します。 WM モデル内に快楽検出システムが存在し、WM が予測的快楽および目標関連行動の潜在的な潜在的な認知メカニズムとして機能することが示唆されています。 WM に問題があると、情報を検索して操作する能力が低下し、将来の行動に動機を与えて導くことができなくなり、それによってモチベーションの低下と喜びの経験につながる可能性があります。 前頭前野 - 線条体系 (背外側前頭前皮質、帯状皮質、島、および腹側線条体を含む) の動員は、快楽処理に関係していることが知られています。 また、同じ脳領域が WM 負荷時に活性化されるため、WM ネットワークのコア脳領域と見なすことができることも知られています。 快楽処理中の前頭前線条体系の活性化と WM の重複は、快楽能力と WM の関係を裏付ける強力な証拠を提供します。 エビデンスは、WM脳ネットワークの活動と抗精神病薬治療後の陰性症状の改善との相関関係を示しており、薬理学的介入の文脈における陰性症状の改善に対するWMの媒介効果を示唆しています。 最近では、WM トレーニング (デュアル n バック タスク トレーニング) の 20 セッションが、社会的無快感症の多い個人の快楽処理を強化し、顕著な陰性症状を示す統合失調症患者の快楽機能障害を改善する神経伝達効果を示すことが研究によって示されました。

WM トレーニングに加えて、非侵襲的脳刺激 (NIBS) も脳の神経可塑性を改善するための非薬理学的方法です。 たとえば、反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) は、皮質神経の活動を一時的または継続的に変化させ、神経の可塑性を高めることができます。 ただし、統合失調症の認知機能を改善する rTMS 単独の能力は、ある程度制限されることが多く、認知機能を高めるために WM トレーニングと組み合わせる必要があります。

低強度の交流電流を適用する安全な NIBS 技術である経頭蓋交流刺激 (tACS) も、統合失調症の認知障害の治療における潜在的な治療オプションです。 TACS の刺激頻度は、通常、対象となる脳の内因性リズムと一致するように設定されます。 刺激された皮質領域の神経振動を、適用された刺激周波数に同期させます。 異なる tACS 電流強度 (0.5 から 4 mA)、刺激周波数 (0.1 から 80 Hz)、電極モンタージュ、刺激部位全体の位相差、DC オフセットの有無、および状態 (例えば、安静時またはタスクの下で同時に)刺激の間、そのさまざまな効果に貢献します。 ターゲット電極と参照電極の両方が任意の時点で電流のサイクルの同じ位相にある場合、位相差は 0 度 (つまり、同相) になります。 電極が反対の位相にある場合、位相差は 180 度 (つまり、逆位相) になります。 脳領域上の同相および逆相 tACS は、それぞれ脳領域全体のニューロン活動の同期と非同期化を誘発します。

状態に依存する tACS 効果は、ターゲットの脳領域の状態がアクティブな場合に tACS の効果が強化されることを示しています。 具体的には、シータ周波数での前頭頭頂領域の同期は、実行タスク中に支配的です。 実行タスクによって活性化されるシータ振動に近い周波数での tACS は、より多くの共鳴を誘発し、実行機能の強化に役立つ可能性があります。 個人が特定の認知課題に同時に従事している場合に適用される tACS は、オンライン tACS として定義されます。 健康な被験者では、オンライン シータ (6Hz) 同相 tACS が前頭頭頂の位相結合 (同期) を促進し、WM パフォーマンスが向上しましたが、オンライン シータ (6Hz) 逆位相 tACS はシータ位相結合 (非同期化) を妨害し、WM パフォーマンスが低下しました。

tACS の長期にわたる後遺症は、ニューロンの入力および出力スパイク (または活動電位) の相対的なタイミングに基づいて接続強度を変更するプロセスである、スパイク タイミング依存可塑性 (STDP) と呼ばれる現象に関連している可能性があります。 . STDP とは、入力活動電位が出力活動電位の直前に発生するとシナプスが強化され、出力活動電位の直後に入力活動電位が発生するとシナプスが弱くなることを意味します。 STDP プロセスは、神経系の長期抑圧 (LTD) および長期増強 (LTP) の一部を説明することが知られています。 要約すると、tACS 中の共鳴周波数に近い周波数での tACS は、STDP のメカニズムを通じて、刺激された領域全体のシナプスを強化する可能性があります。 特定の時間間隔での反復 (複数セッション) tACS は、神経可塑性効果を統合する可能性があり、次に、神経精神障害の治療におけるさらなる臨床応用のための長期にわたる効果を引き出す可能性があります。 統合失調症患者では、少数の症例報告が、左前頭頭頂領域に対するオンライン シータ同相 tACS の 1 ～ 5 セッションが、WM および他のいくつかの認知ドメインのパフォーマンスを改善したことを示しました。

これまでのところ、共同介入 (すなわち、左前頭頭頂領域に対するオンライン シータ (6Hz) 同相 tACS と WM トレーニング) が WM およびその他のパフォーマンスの改善に複合効果をもたらすかどうか、およびその方法を調査した関連する研究報告はありません。統合失調症患者の認知ドメイン。 また、左前頭頭頂領域に対するオンライン シータ (6Hz) 同相 tACS が、統合失調症の陰性症状の改善に対する WM トレーニングの効果を増強できるかどうかを調査している研究もありません。 要約すると、アクティブ オンライン シータ tACS と WM トレーニングの組み合わせトレーニング モードは、偽のオンライン シータ tACS と WM トレーニングのトレーニング モードと比較して、統合失調症の陰性症状を軽減する能力が高いと仮定します。 この研究は、二重盲検無作為偽試験を使用して、統合失調症の陰性症状、WM パフォーマンス、およびその他の認知領域パフォーマンスの改善における「アクティブ オンライン シータ tACS と WM」と「偽のオンライン シータ tACS と WM トレーニング」の有効性をテストすることを目的としています。対照試験デザイン。 介入の有効性を評価するために、行動の結果 (例: 陰性症状の評価と神経認知の評価) と神経生理学的な結果 (例: EEG と心拍変動) を使用します。

メソッド

デュアルNバックトレーニング

この研究では、WM トレーニングにデュアル n バック タスクを使用します。 このタスクでは、8 つの異なる場所にある正方形が 3 秒ごとにコンピューター画面に順番に表示されます (刺激の長さ、500 ミリ秒、刺激間隔、2,500 ミリ秒)。 四角形の提示と同時に、8 つの子音のうちの 1 つがスピーカーから順番に表示されます。 参加者は、正方形と聞いた子音の位置が前の n バック (視覚的ターゲットと聴覚的ターゲットの両方で同じ n 値) と一致するかどうかを判断する必要があります。 各トレーニング セッションには、20 + n 回の試行で構成される 20 ブロックがあり、所要時間は約 25 分です。 各ブロックには、6 つの聴覚ターゲットと 6 つの視覚ターゲット (4 つのモダリティのみが表示され、2 つのモダリティで同時に表示される) が含まれており、その位置はランダムです。 参加者は、視覚的ターゲットの場合はマウスの左クリック ボタンを、聴覚的ターゲットの場合は右クリック ボタンを押して、手動で応答する必要があります。 対象外の場合は回答不要です。 ターゲットが正しく検出されると、正のフィードバックを構成する緑色のフラッシュが表示されます。 ターゲットが誤って検出された場合、負のフィードバックを構成する青色のフラッシュが表示されます。 デュアル N バック トレーニングは、WM 負荷 (つまり、n のレベル) を変更することで難易度を継続的に変化させ、それによって参加者のパフォーマンスを追跡するように設計されています。 各トレーニング セッションは n = 1 で始まります。 参加者のパフォーマンスは、各ブロックの後に分析され、次のブロックの n のレベルは、次の原則に従って調整されます。 参加者によるモダリティごとの間違いが 5 の場合、n のレベルは次のブロックで 1 ずつ増加します。 それ以外の場合はすべて、n は変更されません。 参加者は研究室に来て、WM トレーニング セッションに 1 日 2 回、平日 5 回 (合計 10 セッション) 参加します。各セッションは約 25 分間続きます。 1 日 2 回のセッション間の時間間隔は 3 時間以上になります。

オンライン左半球前頭頭頂シータ (6 Hz) 同相 tACS

θ tACS は、デュアル n バック タスク中に管理され、各タスクの開始時から 20 分間続きます。 アクティブ θ tACS 状態では、正弦波 tACS は、2 つの 4 × 1 ワイヤ アダプター (Equalizer Box、NeuroConn、イルメナウ、ドイツ) に接続された 2 つのバッテリ駆動デバイスによって配信されます。 θ tACS に使用される電極モンタージュは、左前頭頭頂の位置に配置されます。 第 1 刺激装置の刺激電極は、国際 10-10 電極位置 F1、F5、AF3、および FC3 (刺激電極) と CPz (リターン電極) に配置され、左前頭皮質をカバーします。 2 番目の刺激装置の場合、刺激電極は P1、P5、CP3、および PO3 (刺激電極) と FCz (リターン電極) に配置され、左頭頂葉皮質をカバーします。 NeuroConn デジタル アナログ コンバーター (DAQ) は、2 つの刺激装置を制御し、同相 (同期) セットアップ (2 つの tACS 刺激装置の出力信号間の相対位相差 0°) を作成します。