Theta tACS Under Working Memory Training: En pilotstudie av effekterna på negativa symtom på schizofreni

Negativa symtom har en negativ inverkan på prognosen för schizofreni, men effektiv behandling av denna symtomdimension är fortfarande under utredning. Att identifiera ett behandlingsmål som har en nära koppling till negativa symtom eller starkt påverkar negativa symtom kan hjälpa till att utveckla en effektiv terapi för att motverka negativa symtom på schizofreni. Nyligen genomfört teoretiskt och empiriskt arbete som kopplar samman negativa symtom och kognitiv funktionsnedsättning vid schizofreni har identifierat ett potentiellt behandlingsmål: kognitiva brister. Bevis har visat att kognitiv remediering (CR) har en positiv effekt på att förbättra negativa symtom på schizofreni, särskilt beteendemässiga negativa symtom.

Även om det fortfarande diskuteras vilka aktiva komponenter i CR som bidrar till förbättringarna av negativa symtom. Ramverket som föreslagits av Gold och kollegor kan vara en kandidat för att förklara hur CR förbättrar negativa symtom (dvs möjligt genom att förbättra arbetsminnet). Anhedoni (d.v.s. den minskade förmågan att uppleva njutning och minskad reaktivitet på njutbara stimuli) representerar ett utmanande negativt symptom vid schizofreni. Nedsättningen av hedonisk bearbetning har associerats med minskad motivation att engagera sig i potentiellt givande händelser. Arbetsminnet (WM) spelar en viktig roll i bildandet, underhållet och återhämtningen av affektiva och värderepresentationer, som alla är väsentliga för förutseende njutning. Individer representerar händelser och förutspår nöje genom att använda WM för att rekrytera motiverande resurser. Det har föreslagits att det finns ett hedoniskt detektorsystem inom WM-modellen och att WM fungerar som en potentiell underliggande kognitiv mekanism för förutseende nöje och målrelaterade beteenden. Problem i WM kan minska förmågan att hämta och manipulera information för att motivera och vägleda framtida beteenden och därigenom bidra till minskad motivation och njutningsupplevelsen. Det är känt att rekryteringen av det prefrontala-striatala systemet (inklusive dorsolateral prefrontal cortex, cingulate cortex, insula och ventral striatum) involverar hedonisk bearbetning. Det är också känt att samma hjärnregioner kan ses som kärnhjärnregioner i WM-nätverket eftersom de aktiveras under WM-belastning. Överlappningen i aktiveringen av det prefrontala-striatala systemet under hedonisk bearbetning och WM ger robusta bevis som stöder förhållandet mellan hedonisk kapacitet och WM. Bevis indikerade en korrelation mellan aktiviteten i WM-hjärnnätverk och förbättringen av negativa symtom efter antipsykotisk behandling, vilket tyder på en förmedlande effekt av WM på förbättring av negativa symtom i samband med en farmakologisk intervention. På senare tid visade studier att 20 sessioner av WM-träning (dubbel n-back task training) visade neural överföringseffekt för att förbättra hedonisk bearbetning hos individer med hög social anhedoni och förbättra hedonisk dysfunktion hos schizofrenipatienter med framträdande negativa symtom.

Förutom WM-träning är icke-invasiv hjärnstimulering (NIBS) också en icke-farmakologisk metod för att förbättra hjärnans neurala plasticitet. Till exempel kan repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) ändra aktiviteten hos kortikalnerven tillfälligt eller kontinuerligt och förbättra neurala plasticitet. Men förmågan hos enbart rTMS att förbättra kognitiva funktioner vid schizofreni är ofta begränsade i viss utsträckning, vilket kräver en kombination med WM-träning för att öka kognitiva funktioner.

Transkraniell växelströmsstimulering (tACS), en säker NIBS-teknik som applicerar lågintensiv växelström, är också ett potentiellt terapeutiskt alternativ vid behandling av den kognitiva försämringen vid schizofreni. Stimuleringsfrekvensen för tACS är vanligtvis inställd för att sammanfalla med de målinriktade hjärnans endogena rytmerna. Det skulle synkronisera nervoscillationerna i de stimulerade kortikala regionerna till den applicerade stimuleringsfrekvensen. Olika tACS-strömintensitet (0,5 till 4 mA), stimuleringsfrekvens (0,1 till 80 Hz), elektrodmontage, fasskillnad över stimuleringsplatsen, med/utan DC-offset, och tillstånden (t.ex. i vila eller samtidigt under uppgifterna) under stimulering bidra till dess olika effekter. Om både målelektroden och referenselektroden är i samma fas av strömcykeln vid någon given tidpunkt, kommer fasskillnaden att vara 0 grader (d.v.s. i fas). Fasskillnaden kommer att vara 180 grader (d.v.s. antifas) om elektroderna är i motsatt fas. I-fas och anti-fas tACS över hjärnregioner framkallar synkronisering och desynkronisering av neuronal aktivitet över hjärnregionerna, respektive.

De tillståndsberoende tACS-effekterna indikerar att effekterna av tACS förstärks när tillståndet för de riktade hjärnregionerna är aktivt. Specifikt dominerar synkronisering av frontoparietalregioner vid theta-frekvenser under en exekutiv uppgift. tACS vid frekvensen nära thetaoscillationen som aktiveras av en exekutiv uppgift skulle framkalla mer resonans och kan i sin tur hjälpa till att förbättra exekutiv funktion. tACS som tillämpas när en individ samtidigt är engagerad i en specifik kognitiv uppgift definieras som online tACS. Hos friska försökspersoner underlättade online theta (6Hz) i-fas tACS frontoparietal faskoppling (synkronisering) vilket resulterade i förbättrad WM-prestanda, medan online theta (6Hz) anti-fas tACS störde theta-faskoppling (desynkronisering) vilket resulterade i försämrad WM-prestanda.

De långvariga efterverkningarna av tACS kan vara relaterade till ett fenomen som kallas spike-timing-dependent plasticity (STDP), en process som modifierar anslutningsstyrkorna baserat på den relativa timingen av ingångs- och utsignalspikar (eller aktionspotentialer) hos en neuron . STDP innebär att synaps kommer att förstärkas om ingångs aktionspotentialer inträffar omedelbart före utgångs aktionspotentialer, och synaps kommer att göras svagare om en ingång aktionspotentialer inträffar omedelbart efter en utgång aktionspotentialer. STDP-processen är känd för att delvis förklara långtidsdepression (LTD) och långvarig potentiering (LTP) av nervsystemet. Sammanfattningsvis kan tACS vid en frekvens nära resonansfrekvensen under tACS intensifiera synapserna över de stimulerade regionerna genom STDP-mekanismen. Upprepad (multiple-session) tACS under specifika tidsintervall kan konsolidera neuroplasticitetseffekterna och kan i sin tur framkalla en långvarig effekt för ytterligare klinisk tillämpning vid behandling av neuropsykiatriska störningar. Hos schizofrenipatienter indikerade några fallrapporter att 1-5 sessioner online-theta-in-fas tACS över vänstra frontoparietalregioner förbättrade prestandan för WM och flera andra kognitiva domäner.

Än så länge finns det ingen relevant forskningsrapport som undersöker om och hur den gemensamma interventionen (dvs. online-theta (6Hz) i-fas tACS över de vänstra frontoparietalregionerna plus WM-träning) kommer att ha en kombinerad effekt på att förbättra prestandan för WM och andra kognitiva domäner hos schizofrena patienter. Det finns heller ingen forskning som undersöker om online-theta (6Hz) i-fas tACS över de vänstra frontoparietalregionerna kan förstärka effekterna av WM-träning på att förbättra negativa symtom på schizofreni. För att sammanfatta, antar vi att kombinationsträningsläget för aktiv online theta tACS plus WM-träning skulle ha en större förmåga att minska negativa symtom på schizofreni jämfört med träningssättet för sham online theta tACS plus WM-träning. Studien syftar till att testa effektiviteten av "active online theta tACS plus WM" kontra "sham online theta tACS plus WM-träning" för att förbättra negativa symtom, WM-prestanda och andra kognitiva domäners prestanda av schizofreni med hjälp av en dubbelblind, randomiserad sham- kontrollerad testdesign. För att utvärdera effektiviteten av interventionerna kommer vi att använda beteenderesultat (t.ex. bedömning av negativa symtom och neurokognitiv bedömning) och neurofysiologiska utfall (t.ex. EEG och hjärtfrekvensvariabilitet).

Metoder

Dual N ryggträning

Studien kommer att använda en dubbel n-back-uppgift för WM-träning. I den här uppgiften kommer rutor på 8 olika platser att dyka upp i tur och ordning (stimuluslängd, 500 ms; interstimulusintervall, 2 500 ms) på en datorskärm var tredje sekund. Samtidigt med presentationen av rutorna kommer en av åtta konsonanter att dyka upp sekventiellt genom en högtalare. Deltagarna kommer att behöva bedöma om platsen för en kvadrat och konsonanten de hörde stämmer överens med den n-backen innan (samma n-värde för både visuella och auditiva mål). Varje träningspass har 20 block bestående av 20 + n försök och tar cirka 25 min. Varje block innehåller sex hörselmål och sex visuella mål (fyra förekommer i endast en modalitet och två förekommer i båda modaliteterna samtidigt) vars platser är slumpmässiga. Deltagarna måste svara manuellt genom att trycka på musens vänsterklicksknapp för visuella mål och högerklicksknappen för hörselmål. Inga svar krävdes för icke-mål. Om ett mål detekteras korrekt kommer en grön blinkning att ges, vilket utgör en positiv återkoppling. Om ett mål detekteras felaktigt kommer en blå blinkning att ges, vilket utgör en negativ återkoppling. Dual N-ryggträningen är utformad för att kontinuerligt variera sin svårighetsgrad genom att modifiera WM-belastningen (dvs nivån på n) och därigenom spåra deltagarnas prestation. Varje träningspass börjar vid n = 1. Deltagarnas prestationer kommer att analyseras efter varje block och nivån på n för nästa block kommer att anpassas enligt följande princip. Nivån på n ökar med 1 i nästa block om misstagen per modalitet gjort av deltagaren är 5. I alla andra fall hålls n:et oförändrat. Deltagarna kommer till laboratoriet och deltar i WM-träningspassen två gånger dagligen under 5 vardagar (totalt 10 pass), där varje pass varar i cirka 25 minuter. Tidsintervallet mellan sessioner två gånger dagligen kommer att vara >3 timmar.

Online vänster-hemisfärisk frontoparietal theta (6Hz) i-fas tACS

θ tACS kommer att administreras under den dubbla n-back-uppgiften, med början i början av varje uppgift och varar i 20 minuter. I det aktiva θ tACS-tillståndet kommer sinusformad tACS att levereras av två batteridrivna enheter anslutna med två 4 × 1-ledningsadaptrar (Equalizer Box, NeuroConn, Ilmenau, Tyskland). Elektrodmontagen som används för θ tACS kommer att placeras på vänster frontoparietalplatser. Stimuleringselektroderna på den första stimulatorn kommer att placeras vid den internationella 10-10 elektrodpositionen F1, F5, AF3 och FC3 (stimuleringselektroder) och CPz (returelektrod) för att täcka den vänstra frontala cortex. För den andra stimulatorn kommer stimuleringselektroderna att placeras vid P1, P5, CP3 och PO3 (stimuleringselektroder) och FCz (returelektrod) för att täcka den vänstra parietala cortex. En NeuroConn digital-till-analog-omvandlare (DAQ) kommer att styra de två stimulatorerna och skapa en i-fas (synkron) uppsättning (0° relativ fasskillnad mellan utsignalerna från de två tACS-stimulatorerna).