用 TMS 治疗脑震荡后综合征：使用 FNIRS 作为反应的生物标志物

每年，加拿大有多达 280,000 人，全世界有 4200 万人遭受轻度创伤性脑损伤 (mTBI)。 在 mTBI 患者中，受伤后出现的症状通常会在 3 个月内消退。 然而，高达 25% 的患者会出现持续性脑震荡后症状 (PPCS)，这种症状可能会在受伤后持续长达 1 年。 常见症状包括头痛、头晕、疲劳、易怒、抑郁、焦虑、情绪不稳定、注意力不集中或记忆困难、失眠和酒精耐受性降低（ICD-10 脑震荡后综合征诊断标准）。 迄今为止，PPCS 尚无“治愈方法”，目前的治疗需要反复试验行为管理、环境改造和药物治疗。 因此，迫切需要新的症状管理方法，以帮助改善与 PPCS 相关的功能障碍和疾病负担。 经颅磁刺激 (TMS) 已被研究作为许多心理健康和神经系统疾病（包括重度抑郁症和偏头痛）的干预措施，并已显示出对 PPCS 的初步希望。 我们打算在随机假对照试验中进一步研究 TMS 对 PPCS 的疗效。

轻度外伤被认为是创伤后应激障碍发展的危险因素。 因此，创伤后应激障碍和轻度创伤性脑损伤经常同时发生并具有相似的症状，例如易怒、创伤后失忆、睡眠障碍、注意力不集中和认知处理缺陷。 多项研究表明 rTMS 治疗 PTSD 的有效性和安全性；然而，在治疗轻度创伤性脑损伤后合并的创伤后应激障碍和 PPCS 方面，文献中存在差距。 为了研究伴有或不伴有创伤后应激障碍的 PPCS 个体对治疗反应的潜在差异，我们打算测量临床诊断为创伤后应激障碍的患者的 PTSD 症状。 跟踪 PTSD 症状将有助于深入了解 PTSD 症状的存在是否会影响经历 PPCS 的个体的 rTMS 治疗结果。

研究问题和目标

总体目标是研究 rTMS 治疗在 PPCS 患者左侧背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 中的应用，以改善整体症状负担并探索反应的生物标志物，特别是功能性近红外光谱 (fNIRS)。

具体目标是：

1. 主要目标：确定 fNIRS 记录的与 rTMS 治疗相关的脑生理学变化。
2. 次要目标：确定 PPCS 患者是否对左侧 DLPFC 的 20 天高频 rTMS 治疗方案有显着改善，与接受假 rTMS 方案的 PPCS 患者相比，通过 Rivermead 脑震荡后症状问卷在 1 和 3 测量治疗后几个月。
3. 第三个目标：确定通过 TMS 治疗患有 PPCS 的个体的生活质量、头痛、焦虑、抑郁、睡眠和躯体症状等探索性结果也有所改善。 生活质量将通过脑损伤后生活质量问卷 (QOLIBRI) 进行测量，头痛强度将通过头痛强度测试 - 6 (HIT-6) 进行测量，抑郁情绪将通过患者健康问卷 -9 进行测量(PHQ-9)、通过广泛性焦虑症 -7 (GAD-7) 引起的焦虑、通过睡眠和脑震荡问卷进行的睡眠以及通过 SOMS-CD 和患者健康问卷-15 在功能性神经系统疾病中常见的躯体症状 ( PHQ-15). 由于功能性神经障碍通常与过去的创伤有关，因此将通过简短创伤问卷 (BTQ) 和生活压力问卷 (LSQ) 评估创伤史。
4. 确定患有 PPCS 和 PTSD 的人对 rTMS 的反应是否不同，以及这对他们的 PTSD 症状有什么影响，通过临床医生管理的 DSM-5 PTSD 量表 (CAPS-5) 和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表测量。 患有 PTSD 的参与者将被确定为 PCL-5 得分高于 33 分且由医疗专业人员临床诊断为 PTSD 的参与者。
5. 检查脑震荡后综合征和创伤后应激障碍的潜在血液生物标志物。

方法

本研究将是一项双盲、假对照、隐藏分配、随机临床试验。

临床评估：在开始研究之前将收集人口统计信息，包括年龄、性别、教育程度、头痛史、脑震荡史、既往病史、药物使用和家族病史。 将完成基线问卷，包括头痛影响测试 - 6 (HIT-6)、Rivermead PPCS 问卷、不列颠哥伦比亚省脑震荡后症状清单 (BC-PSI)、脑损伤后生活质量问卷 (QOLIBRI)、患者健康问卷 - 9 (PHQ-9)、广泛性焦虑症量表 7 (GADS-7)、圣路易斯大学心理测验工具 (SLUMS)、躯体症状筛查问卷 (SOMS-CD)、DSM 创伤后应激障碍检查表-5 (PCL-5)、简短创伤问卷 (BTQ)、生活压力问卷 (LSQ)、患者健康问卷 15 (PHQ-15) 以及睡眠和脑震荡问卷 (SCQ)。 那些被确定为 PCL-5 得分大于 33 的人，除了创伤后应激障碍的临床诊断外，还将完成 LEC-5、CAPS-5、MADRS 和哥伦比亚自杀严重程度评定量表。 患者将在完成 rTMS 治疗后以及治疗后 1 个月和 3 个月时接受重新评估。 将在所有后续访问中完成的问卷包括 Rivermead PPCS 问卷、HIT-6、BC-PSI、QOLIBRI、PHQ-9、GAD-7、PCL-5、SLUMS、 SOMS-CD、PHQ-15 以及睡眠和脑震荡问卷。 对于睡眠和脑震荡问卷，初始筛查部分将不会在随访时完成。 PTSD 小组的参与者还将在 1 个月和 3 个月的随访中完成 MADRS、CAPS-5 和哥伦比亚自杀严重程度评定量表。

TMS 方案：患者将参与为期 4 周的治疗方案（20 次治疗）。 选择它是因为它是典型抑郁症和偏头痛方案持续时间之间的中点。 具有蒙特利尔神经病学研究所 (MNI) 坐标的标准化大脑图谱将用于导航。 DLPFC 将通过 MNI 坐标（-50、30、36）定位。 rTMS 的强度将是静止运动阈值振幅的 100-120%，频率为 10 Hz，10 列 60 个脉冲/列（总共 600 个脉冲），列间间隔为 45s。 在假手术条件下，在确定静息电机阈值后，将在头皮上应用假线圈。 患者将能够听到声音并感受到假线圈的振动，但不会感受到任何有效的刺激。 以前的虚假研究已经证明了盲法的有效性。

成像：功能性近红外光谱 (fNIRS) 测量将在基线、rTMS 后立即记录，并在 rTMS 后 1 个月和 3 个月的随访中记录，以研究与 rTMS 治疗相关的大脑生理学变化。 fNIRS 数据将使用 TechEn fNIRS 系统（TechEn Inc., Milford, MA USA）以 3.91 Hz 的采样率记录在额顶叶皮层上。 每个记录将包括 5 分钟的休息时间，然后是手指敲击练习和分级工作记忆任务，之前由 Hocke 等人 (2018) 描述。 fNIRS 数据将使用一般线性建模的普通最小二乘法进行处理和分析以进行任务诱发激活，如 NIRS Brain AnalyzIR 工具箱中所实施的那样。

血样：血样将从位于 Foothills 医疗中心校区 Cal Wenzel Precision Health 大楼的 Heritage Medical Research Clinic 的认证抽血师处采集。 分析将侧重于炎症和中枢神经系统损伤的血液生物标志物。

统计分析：将通过单向重复测量方差分析 (RM-ANOVA) 分析每个特定组（rTMS、假、性别、PTSD 诊断）内的结果参数。