Tratamento da síndrome pós-concussão com TMS: usando FNIRS como um biomarcador de resposta

Anualmente, até 280.000 pessoas no Canadá e 42 milhões em todo o mundo sofrem uma lesão cerebral traumática leve (mTBI). Em pacientes com mTBI, os sintomas experimentados após a lesão geralmente desaparecem em 3 meses. No entanto, até 25% dos pacientes apresentarão sintomas pós-concussão persistentes (PPCS), que podem continuar até 1 ano após a lesão. Os sintomas comuns incluem dores de cabeça, tontura, fadiga, irritabilidade, depressão, ansiedade, labilidade emocional, dificuldades de concentração ou memória, insônia e tolerância reduzida ao álcool (critérios de diagnóstico da síndrome pós-concussão CID-10). Até o momento, não há "cura" para a PPCS e o tratamento atual envolve tentativa e erro com controle do comportamento, modificações ambientais e medicamentos. Consequentemente, há uma necessidade significativa de novas abordagens para o gerenciamento de sintomas, a fim de ajudar a melhorar o comprometimento funcional e a carga de doenças associadas à PPCS. A estimulação magnética transcraniana (TMS) foi estudada como uma intervenção para muitas condições neurológicas e de saúde mental, incluindo depressão maior e enxaquecas, e mostrou-se promissora inicialmente para PPCS. Pretendemos estudar a eficácia do TMS para PPCS em um estudo randomizado controlado por simulação.

A lesão traumática leve é ​​considerada um fator de risco no desenvolvimento do transtorno de estresse pós-traumático. Como tal, o transtorno de estresse pós-traumático e a lesão cerebral traumática leve geralmente ocorrem simultaneamente e compartilham sintomas semelhantes, como irritabilidade, amnésia pós-traumática, distúrbios do sono, dificuldades de concentração e déficits de processamento cognitivo. Vários estudos sugeriram a eficácia e segurança da rTMS para o tratamento do TEPT; no entanto, existe uma lacuna na literatura em relação ao tratamento de transtorno de estresse pós-traumático comórbido e PPCS após lesão cerebral traumática leve. Para estudar diferenças potenciais na resposta ao tratamento entre indivíduos com PPCS com ou sem transtorno de estresse pós-traumático comórbido, pretendemos medir os sintomas de TEPT para aqueles com diagnóstico clínico de transtorno de estresse pós-traumático. O rastreamento dos sintomas de TEPT permitirá saber se a presença de sintomas de TEPT afeta os resultados do tratamento de rTMS em indivíduos com PPCS.

QUESTÕES DE PESQUISA E OBJETIVOS

O objetivo geral é estudar a aplicação do tratamento com rTMS no córtex pré-frontal dorsal lateral esquerdo (DLPFC) em pacientes com PPCS para melhorar a carga geral de sintomas e explorar biomarcadores de resposta, especificamente espectroscopia de infravermelho próximo funcional (fNIRS).

Especificamente os objetivos são:

1. Objetivo primário: determinar as mudanças na fisiologia cerebral associadas ao tratamento com rTMS registradas pelo fNIRS.
2. Objetivo secundário: determinar se os pacientes com PPCS apresentam melhora significativa com um protocolo de tratamento de alta frequência rTMS de 20 dias do DLPFC esquerdo em comparação com pacientes com PPCS recebendo um protocolo falso de rTMS conforme medido pelo questionário de sintomas pós-concussão de Rivermead em 1 e 3 meses pós-tratamento.
3. Terceiro objetivo: determinar quais resultados exploratórios, como qualidade de vida, dores de cabeça, ansiedade, depressão, sono e sintomas somáticos, também melhoram com o tratamento com EMT em indivíduos que sofrem de PPCS. A qualidade de vida será medida por meio do questionário de qualidade de vida após lesão cerebral (QOLIBRI), a intensidade da dor de cabeça será medida por meio do teste de intensidade de dor de cabeça - 6 (HIT-6), os sentimentos de depressão serão medidos por meio do questionário de saúde do paciente -9 (PHQ-9), ansiedade por meio do Transtorno de Ansiedade Generalizada -7 (GAD-7), sono por meio do Questionário de Sono e Concussão e sintomas somáticos comumente presentes em distúrbios neurológicos funcionais por meio do SOMS-CD e do Questionário de Saúde do Paciente-15 ( PHQ-15). Como o Transtorno Neurológico Funcional é frequentemente associado a traumas passados, a história do trauma será avaliada por meio do Questionário de Trauma Breve (BTQ) e do Questionário de Estresse de Vida (LSQ).
4. Determinar se aqueles com PPCS e PTSD respondem de maneira diferente à rTMS e que efeito isso tem em seus sintomas de PTSD medidos por meio da Escala de TEPT administrada por médicos para DSM-5 (CAPS-5) e da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg. Os participantes com PTSD serão identificados como aqueles com pontuações superiores a 33 no PCL-5 e um diagnóstico clínico de PTSD por um profissional médico.
5. Examinar potenciais biomarcadores sanguíneos de síndrome pós-concussão e transtorno de estresse pós-traumático.

MÉTODOS

Este estudo será um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por simulação, com alocação oculta.

Avaliações clínicas: Informações demográficas serão coletadas antes do início do estudo, incluindo idade, sexo, educação, histórico de dor de cabeça, histórico de concussão, histórico médico anterior, uso de medicamentos e histórico médico familiar. Questionários de linha de base serão preenchidos, incluindo Teste de Impacto da Dor de Cabeça - 6 (HIT-6), questionário Rivermead PPCS, inventário de sintomas pós-concussão da Colúmbia Britânica (BC-PSI), questionário de qualidade de vida após lesão cerebral (QOLIBRI), questionário de saúde do paciente-9 (PHQ-9), escala de transtorno de ansiedade generalizada-7 (GADS-7), St. -5 (PCL-5), o Breve Trauma Questionnaire (BTQ), o Life Stress Questionnaire (LSQ), o Patient Health Questionnaire-15 (PHQ-15) e o Sleep and Concussion Questionnaire (SCQ). Aqueles que forem identificados como tendo uma pontuação PCL-5 maior que 33, além de um diagnóstico clínico de transtorno de estresse pós-traumático, também preencherão o LEC-5, CAPS-5, MADRS e Columbia Suicide Severity Rating Scale. Os pacientes serão reavaliados após a conclusão do tratamento com rTMS e 1 e 3 meses após o tratamento. Os questionários que serão preenchidos em todas as visitas de acompanhamento incluem o questionário Rivermead PPCS, o HIT-6, o BC-PSI, o QOLIBRI, o PHQ-9, o GAD-7, o PCL-5, o SLUMS, o SOMS-CD, o PHQ-15 e o Questionário de Sono e Concussão. Para o Questionário de Sono e Concussão, a seção de triagem inicial não será concluída nos acompanhamentos. Os participantes do subgrupo PTSD também preencherão o MADRS, CAPS-5 e a Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia nas visitas de acompanhamento de 1 mês e 3 meses.

Protocolo TMS: Os pacientes participarão de um protocolo de tratamento de quatro semanas (20 tratamentos). Este foi escolhido porque é o ponto médio entre as durações típicas do protocolo de depressão e enxaqueca. Um cérebro atlas padronizado com as coordenadas do Montreal Neurologic Institute (MNI) será usado para navegação. O DLPFC será localizado através das coordenadas MNI (-50, 30, 36). A intensidade do rTMS será de 100-120% da amplitude do limiar motor de repouso, com frequência de 10 Hz, 10 trens de 60 pulsos/trem (total de 600 pulsos) e intervalo entre trens de 45s. Na condição simulada, uma bobina simulada será aplicada ao couro cabeludo após a determinação do limiar motor de repouso. Os pacientes serão capazes de ouvir o som e sentir a vibração da bobina simulada, mas não experimentarão nenhuma estimulação efetiva. Estudos simulados anteriores demonstraram a eficácia do método de ocultação.

Imagem: Medições funcionais de espectroscopia infravermelha próxima (fNIRS) serão registradas na linha de base, imediatamente após rTMS, e em um mês e 3 meses de acompanhamento pós-rTMS para investigar mudanças na fisiologia cerebral associadas ao tratamento com rTMS. Os dados do fNIRS serão registrados no córtex frontoparietal a uma taxa de amostragem de 3,91 Hz, usando o sistema TechEn fNIRS (TechEn Inc., Milford, MA, EUA). Cada gravação consistirá em um período de descanso de 5 minutos, seguido de um exercício de digitação e uma tarefa de memória de trabalho graduada, descrita anteriormente por Hocke et al (2018). Os dados do fNIRS serão processados ​​e analisados ​​para ativação evocada por tarefa usando um método de mínimos quadrados ordinário de modelagem linear geral, conforme implementado no NIRS Brain AnalyzIR Toolbox.

Amostras de sangue: As amostras de sangue serão coletadas de um flebotomista certificado na Heritage Medical Research Clinic, localizada no edifício Cal Wenzel Precision Health no Campus do Foothills Medical Center. A análise se concentrará em biomarcadores sanguíneos de inflamação e lesão do SNC.

Análise Estatística: Os parâmetros de resultado dentro de cada grupo específico (rTMS, sham, sexo, diagnóstico de TEPT) serão analisados ​​por uma análise de variância de medidas repetidas unidirecional (RM-ANOVA).