Léčba post-otřesového syndromu pomocí TMS: Použití FNIRS jako biomarkeru odpovědi

Ročně až 280 000 lidí v Kanadě a 42 milionů na celém světě zažije lehké traumatické poranění mozku (mTBI). U pacientů s mTBI symptomy po poranění obvykle vymizí do 3 měsíců. Až u 25 % pacientů se však objeví přetrvávající post-otřesové příznaky (PPCS), které mohou přetrvávat až 1 rok po úrazu. Mezi běžné příznaky patří bolesti hlavy, závratě, únava, podrážděnost, deprese, úzkost, emoční labilita, potíže s koncentrací nebo pamětí, nespavost a snížená tolerance alkoholu (diagnostická kritéria post-otřesového syndromu podle ICD-10). K dnešnímu dni neexistuje žádný "lék" na PPCS a současná léčba zahrnuje pokusy a omyly s řízením chování, úpravami prostředí a léky. V důsledku toho existuje významná potřeba nových přístupů ke zvládání příznaků, které by pomohly zlepšit funkční poškození a zátěž onemocněním související s PPCS. Transkraniální magnetická stimulace (TMS) byla studována jako intervence pro mnoho duševních a neurologických stavů, včetně velké deprese a migrény, a ukázala se jako počáteční slib pro PPCS. Máme v úmyslu dále studovat účinnost TMS pro PPCS v randomizované falešně kontrolované studii.

Lehké traumatické poranění je považováno za rizikový faktor rozvoje posttraumatické stresové poruchy. Posttraumatická stresová porucha a mírné traumatické poranění mozku se jako takové často vyskytují společně a sdílejí podobné symptomy, jako je podrážděnost, posttraumatická amnézie, poruchy spánku, potíže s koncentrací a deficity kognitivního zpracování. Několik studií navrhlo účinnost a bezpečnost rTMS pro léčbu PTSD; v literatuře však existuje mezera týkající se léčby komorbidní posttraumatické stresové poruchy a PPCS po mírném traumatickém poranění mozku. Pro studium potenciálních rozdílů v odpovědi na léčbu mezi jednotlivci, kteří prodělali PPCS s nebo bez komorbidní posttraumatické stresové poruchy, máme v úmyslu měřit symptomy PTSD u osob s klinickou diagnózou posttraumatické stresové poruchy. Sledování příznaků PTSD umožní nahlédnout, zda přítomnost příznaků PTSD ovlivňuje výsledky léčby rTMS u jedinců trpících PPCS.

VÝZKUMNÉ OTÁZKY A CÍLE

Celkovým cílem je studovat aplikaci léčby rTMS na levý dorzální laterální prefrontální kortex (DLPFC) u pacientů s PPCS za účelem zlepšení celkové symptomatologie a prozkoumat biomarkery odpovědi, konkrétně funkční infračervenou spektroskopii (fNIRS).

Konkrétně jde o tyto cíle:

1. Primární cíl: určit změny ve fyziologii mozku spojené s léčbou rTMS, jak byly zaznamenány pomocí fNIRS.
2. Sekundární cíl: zjistit, zda u pacientů s PPCS došlo k významnému zlepšení oproti 20dennímu vysokofrekvenčnímu rTMS léčebnému protokolu levého DLPFC ve srovnání s pacienty s PPCS, kteří dostávali simulovaný rTMS protokol, jak bylo měřeno pomocí dotazníku Rivermead post-otřesových příznaků v 1. a 3. měsíce po léčbě.
3. Třetí cíl: Zjistit, jaké výsledky průzkumu, jako je kvalita života, bolesti hlavy, úzkost, deprese, spánek a somatické symptomy, se také zlepší při léčbě TMS u jedinců trpících PPCS. Kvalita života bude měřena pomocí dotazníku Quality of Life after Brain Injury (QOLIBRI), intenzita bolesti hlavy bude měřena pomocí testu intenzity bolesti hlavy - 6 (HIT-6), pocity deprese budou měřeny pomocí dotazníku Patient Health Questionnaire -9 (PHQ-9), úzkost prostřednictvím generalizované úzkostné poruchy -7 (GAD-7), spánek prostřednictvím dotazníku spánku a otřesu mozku a somatické symptomy, které jsou běžně přítomné u funkčních neurologických poruch prostřednictvím SOMS-CD a dotazníku o zdraví pacienta-15 ( PHQ-15). Vzhledem k tomu, že funkční neurologická porucha je často spojena s prodělaným traumatem, historie traumatu bude hodnocena pomocí Brief Trauma Questionnaire (BTQ) a Life Stress Questionnaire (LSQ).
4. Zjistit, zda osoby s PPCS a PTSD reagují na rTMS odlišně a jaký vliv to má na jejich symptomy PTSD měřené pomocí škály PTSD pro DSM-5 (CAPS-5) administrované lékařem a Montgomery-Asbergovy škály pro hodnocení deprese. Účastníci s PTSD budou identifikováni jako ti, kteří mají skóre vyšší než 33 v PCL-5 a klinickou diagnózu PTSD provede lékař.
5. Vyšetřit potenciální krevní biomarkery postotřesového syndromu a posttraumatické stresové poruchy.

METODY

Tato studie bude dvojitě zaslepená, falešně kontrolovaná, skrytá alokace, randomizovaná klinická studie.

Klinická hodnocení: Před zahájením studie budou shromážděny demografické informace včetně věku, pohlaví, vzdělání, historie bolesti hlavy, historie otřesu mozku, anamnéza v minulosti, užívání léků a rodinná anamnéza. Budou vyplněny základní dotazníky včetně Headache Impact Test - 6 (HIT-6), Rivermead PPCS dotazník, Britská Kolumbie inventář post-otřesových příznaků (BC-PSI), dotazník kvality života po poranění mozku (QOLIBRI), zdravotní dotazník pacienta-9 (PHQ-9), škála generalizované úzkostné poruchy 7 (GADS-7), nástroj pro mentální vyšetření St. Louis University (SLUMS), dotazník pro screening somatoformních symptomů (SOMS-CD), kontrolní seznam posttraumatické stresové poruchy pro DSM -5 (PCL-5), Brief Trauma Questionniare (BTQ), Life Stress Questionnaire (LSQ), Patient Health Questionnaire-15 (PHQ-15) a Sleep and Concussion Questionnaire (SCQ). Ti, kteří budou identifikováni jako mající PCL-5 skóre vyšší než 33, kromě klinické diagnózy posttraumatické stresové poruchy, také doplní LEC-5, CAPS-5, MADRS a Columbia Suicide Severity Rating Scale. Pacienti budou znovu posouzeni po dokončení léčby rTMS a 1 a 3 měsíce po léčbě. Mezi dotazníky, které budou vyplněny při všech následných návštěvách, patří dotazník Rivermead PPCS, HIT-6, BC-PSI, QOLIBRI, PHQ-9, GAD-7, PCL-5, SLUMS, SOMS-CD, PHQ-15 a Dotazník spánku a otřesu mozku. U dotazníku o spánku a otřesu mozku nebude část úvodního screeningu při kontrolách dokončena. Účastníci v podskupině PTSD také vyplní MADRS, CAPS-5 a Columbia Suicide Severity Rating Scale při 1měsíčních a 3měsíčních následných návštěvách.

Protokol TMS: Pacienti se zapojí do čtyřtýdenního léčebného protokolu (20 ošetření). Toto bylo zvoleno, protože je to střední bod mezi typickým trváním protokolu deprese a migrény. Pro navigaci bude použit standardizovaný atlasový mozek se souřadnicemi Montrealského neurologického institutu (MNI). DLPFC bude lokalizováno pomocí souřadnic MNI (-50, 30, 36). Intenzita rTMS bude 100-120 % klidové prahové amplitudy motoru, s frekvencí 10 Hz, 10 sérií po 60 pulsech/vlak (celkem 600 pulsů) a mezivlakovým intervalem 45 s. V falešném stavu bude falešná cívka aplikována na pokožku hlavy poté, co je stanoven klidový motorický práh. Pacienti budou moci slyšet zvuk a cítit vibrace falešné cívky, ale nezažijí žádnou účinnou stimulaci. Předchozí falešné studie prokázaly účinnost metody zaslepení.

Zobrazování: Měření funkční blízké infračervené spektroskopie (fNIRS) budou zaznamenávána na začátku, bezprostředně po rTMS a po měsíčním a 3měsíčním sledování po rTMS, aby se prozkoumaly změny ve fyziologii mozku spojené s léčbou rTMS. Data fNIRS budou zaznamenávána přes frontoparietální kortex při vzorkovací frekvenci 3,91 Hz pomocí systému TechEn fNIRS (TechEn Inc., Milford, MA USA). Každý záznam se bude skládat z 5minutové přestávky, po níž bude následovat cvičení poklepávání prstů a stupňovaná úloha pracovní paměti, kterou dříve popsali Hocke et al (2018). Data fNIRS budou zpracována a analyzována pro aktivaci vyvolanou úlohou pomocí běžné metody nejmenších čtverců obecného lineárního modelování, jak je implementováno v NIRS Brain AnalyzIR Toolbox.

Vzorky krve: Vzorky krve budou odebírány certifikovanému flebotomovi na klinice Heritage Medical Research v budově Cal Wenzel Precision Health v kampusu Foothills Medical Center. Analýza se zaměří na krevní biomarkery zánětu a poškození CNS.

Statistická analýza: Výstupní parametry v každé specifické skupině (rTMS, simulace, pohlaví, diagnóza PTSD) budou analyzovány jednocestnou analýzou rozptylu opakovaných měření (RM-ANOVA).