Behandlung des Post-Concussion-Syndroms mit TMS: Verwendung von FNIRS als Biomarker für das Ansprechen

Jährlich erleiden bis zu 280.000 Menschen in Kanada und 42 Millionen weltweit ein leichtes Schädel-Hirn-Trauma (mTBI). Bei Patienten mit mTBI klingen die nach einer Verletzung aufgetretenen Symptome in der Regel innerhalb von 3 Monaten ab. Bei bis zu 25 % der Patienten treten jedoch anhaltende Post-Concussion-Symptome (PPCS) auf, die bis zu 1 Jahr nach der Verletzung anhalten können. Häufige Symptome sind Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Reizbarkeit, Depression, Angst, emotionale Labilität, Konzentrations- oder Gedächtnisstörungen, Schlaflosigkeit und verminderte Alkoholtoleranz (ICD-10-Diagnosekriterien für das Post-Concussion-Syndrom). Bis heute gibt es keine "Heilung" für PPCS, und die derzeitige Behandlung erfordert Versuch und Irrtum mit Verhaltensmanagement, Umgebungsänderungen und Medikamenten. Folglich besteht ein erheblicher Bedarf an neuen Ansätzen für das Symptommanagement, um die mit PPCS verbundene funktionelle Beeinträchtigung und Krankheitslast zu verbessern. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) wurde als Intervention für viele psychische und neurologische Erkrankungen, einschließlich schwerer Depressionen und Migräne, untersucht und hat sich als vielversprechend für PPCS erwiesen. Wir beabsichtigen, die Wirksamkeit von TMS für PPCS in einer randomisierten, scheinkontrollierten Studie weiter zu untersuchen.

Leichte traumatische Verletzungen gelten als Risikofaktor für die Entwicklung einer posttraumatischen Belastungsstörung. Daher treten eine posttraumatische Belastungsstörung und ein leichtes Schädel-Hirn-Trauma häufig gemeinsam auf und haben ähnliche Symptome wie Reizbarkeit, posttraumatische Amnesie, Schlafstörungen, Konzentrationsschwierigkeiten und kognitive Verarbeitungsdefizite. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von rTMS für die Behandlung von PTSD vorgeschlagen; Es besteht jedoch eine Lücke in der Literatur zur Behandlung von komorbider posttraumatischer Belastungsstörung und PPCS nach leichten traumatischen Hirnverletzungen. Um potenzielle Unterschiede in der Reaktion auf die Behandlung zwischen Personen mit PPCS mit oder ohne komorbide posttraumatische Belastungsstörung zu untersuchen, beabsichtigen wir, PTSD-Symptome für Personen mit einer klinischen Diagnose einer posttraumatischen Belastungsstörung zu messen. Die Verfolgung von PTBS-Symptomen ermöglicht einen Einblick, ob das Vorhandensein von PTBS-Symptomen die Ergebnisse der rTMS-Behandlung bei Personen mit PPCS beeinflusst.

FORSCHUNGSFRAGEN UND -ZIELE

Das übergeordnete Ziel besteht darin, die Anwendung der rTMS-Behandlung auf den linken dorsalen lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) bei Patienten mit PPCS zu untersuchen, um die allgemeine Symptomlast zu verbessern und Biomarker für das Ansprechen zu untersuchen, insbesondere die funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS).

Konkret sind die Ziele:

1. Primäres Ziel: Bestimmung von Veränderungen in der Gehirnphysiologie im Zusammenhang mit der rTMS-Behandlung, wie von fNIRS aufgezeichnet.
2. Sekundäres Ziel: Bestimmung, ob Patienten mit PPCS nach einem 20-tägigen Hochfrequenz-rTMS-Behandlungsprotokoll des linken DLPFC im Vergleich zu Patienten mit PPCS, die ein Schein-rTMS-Protokoll erhalten, eine signifikante Verbesserung aufweisen, gemessen anhand des Rivermead-Fragebogens zu Symptomen nach einer Gehirnerschütterung bei 1 und 3 Monate nach der Behandlung.
3. Drittes Ziel: Bestimmung, welche explorativen Ergebnisse wie Lebensqualität, Kopfschmerzen, Angstzustände, Depressionen, Schlaf und somatische Symptome sich durch die TMS-Behandlung bei Personen, die an PPCS leiden, ebenfalls verbessern. Die Lebensqualität wird anhand des Fragebogens „Quality of Life after Brain Injury“ (QOLIBRI) gemessen, die Intensität der Kopfschmerzen wird mithilfe des Headache Intensity Tests – 6 (HIT-6) gemessen, das Gefühl der Depression wird mithilfe des Fragebogens „Patient Health Questionnaire – 9“ gemessen (PHQ-9), Angst über die Generalisierte Angststörung -7 (GAD-7), Schlaf über den Schlaf- und Gehirnerschütterungsfragebogen und somatische Symptome, die häufig bei funktionellen neurologischen Störungen auftreten, über die SOMS-CD und den Patientengesundheitsfragebogen-15 ( PHQ-15). Da funktionelle neurologische Störungen oft mit einem vergangenen Trauma in Verbindung gebracht werden, wird die Traumaanamnese mit dem Brief Trauma Questionnaire (BTQ) und dem Life Stress Questionnaire (LSQ) bewertet.
4. Um festzustellen, ob Personen mit PPCS und PTSD unterschiedlich auf rTMS ansprechen und welche Auswirkungen dies auf ihre PTSD-Symptome hat, gemessen anhand der Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 (CAPS-5) und der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. Teilnehmer mit PTSD werden als diejenigen identifiziert, deren Punktzahl höher als 33 in PCL-5 ist und von einem Arzt eine klinische Diagnose von PTSD erhalten wurde.
5. Untersuchung potenzieller Biomarker im Blut des Post-Gehirnerschütterungssyndroms und der posttraumatischen Belastungsstörung.

METHODEN

Diese Studie wird eine doppelblinde, scheinkontrollierte, randomisierte klinische Studie mit verdeckter Zuteilung sein.

Klinische Bewertungen: Vor Beginn der Studie werden demografische Daten erhoben, darunter Alter, Geschlecht, Bildung, Kopfschmerzanamnese, Gehirnerschütterungsanamnese, Krankengeschichte in der Vergangenheit, Medikamenteneinnahme und Familienanamnese. Es werden grundlegende Fragebögen ausgefüllt, darunter Headache Impact Test - 6 (HIT-6), Rivermead PPCS-Fragebogen, British Columbia Post-Concussion Symptom Inventory (BC-PSI), Fragebogen zur Lebensqualität nach Hirnverletzung (QOLIBRI), Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), Skala 7 für generalisierte Angststörungen (GADS-7), das St. Louis University Mental Examination Tool (SLUMS), der Fragebogen zum Screening auf somatoforme Symptome (SOMS-CD), die Checkliste für posttraumatische Belastungsstörungen für DSM -5 (PCL-5), der Brief Trauma Questionniare (BTQ), der Life Stress Questionnaire (LSQ), der Patient Health Questionnaire-15 (PHQ-15) und der Sleep and Concussion Questionnaire (SCQ). Diejenigen, bei denen ein PCL-5-Score von mehr als 33 festgestellt wird, werden zusätzlich zu einer klinischen Diagnose einer posttraumatischen Belastungsstörung auch die LEC-5-, CAPS-5-, MADRS- und Columbia-Suicide-Severity-Rating-Skala ausfüllen. Die Patienten werden nach Abschluss ihrer rTMS-Behandlung sowie 1 und 3 Monate nach der Behandlung erneut untersucht. Zu den Fragebögen, die bei allen Folgebesuchen ausgefüllt werden, gehören der Rivermead PPCS-Fragebogen, der HIT-6, der BC-PSI, der QOLIBRI, der PHQ-9, der GAD-7, der PCL-5, der SLUMS, der SOMS-CD, PHQ-15 und Schlaf- und Gehirnerschütterungsfragebogen. Für den Schlaf- und Gehirnerschütterungsfragebogen wird der anfängliche Screening-Abschnitt bei den Nachuntersuchungen nicht ausgefüllt. Die Teilnehmer der PTSD-Untergruppe werden auch die MADRS-, CAPS-5- und Columbia-Suizid-Schweregrad-Bewertungsskala bei den 1-Monats- und 3-Monats-Follow-up-Besuchen ausfüllen.

TMS-Protokoll: Die Patienten nehmen an einem vierwöchigen Behandlungsprotokoll (20 Behandlungen) teil. Dies wurde gewählt, da es der Mittelpunkt zwischen typischen Depressions- und Migräne-Protokolldauern ist. Zur Navigation wird ein standardisiertes Atlashirn mit Koordinaten des Montreal Neurologic Institute (MNI) verwendet. Der DLPFC wird über die MNI-Koordinaten (-50, 30, 36) lokalisiert. Die Intensität der rTMS beträgt 100-120 % der motorischen Schwellenamplitude im Ruhezustand, mit einer Frequenz von 10 Hz, 10 Zügen mit 60 Impulsen/Zug (insgesamt 600 Impulse) und einem Inter-Train-Intervall von 45 s. Im Scheinzustand wird eine Scheinspule auf die Kopfhaut aufgebracht, nachdem die motorische Ruheschwelle bestimmt wurde. Die Patienten können den Ton hören und die Vibration der Scheinspule spüren, erfahren jedoch keine wirksame Stimulation. Frühere Scheinstudien haben die Wirksamkeit der Verblindungsmethode gezeigt.

Bildgebung: Messungen der funktionellen Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) werden zu Studienbeginn, unmittelbar nach der rTMS und nach einem Monat und 3 Monaten nach der rTMS aufgezeichnet, um Veränderungen in der Gehirnphysiologie im Zusammenhang mit der rTMS-Behandlung zu untersuchen. fNIRS-Daten werden über dem frontoparietalen Kortex mit einer Abtastrate von 3,91 Hz unter Verwendung des TechEn fNIRS-Systems (TechEn Inc., Milford, MA USA) aufgezeichnet. Jede Aufzeichnung besteht aus einer 5-minütigen Ruhephase, gefolgt von einer Fingertippübung und einer abgestuften Arbeitsgedächtnisaufgabe, die zuvor von Hocke et al. (2018) beschrieben wurde. Die fNIRS-Daten werden verarbeitet und für die aufgabenbezogene Aktivierung analysiert, wobei eine gewöhnliche Methode der kleinsten Quadrate der allgemeinen linearen Modellierung verwendet wird, wie sie in der NIRS Brain AnalyzIR Toolbox implementiert ist.

Blutproben: Blutproben werden von einem zertifizierten Phlebotomisten in der Heritage Medical Research Clinic im Cal Wenzel Precision Health-Gebäude auf dem Campus des Foothills Medical Center entnommen. Die Analyse konzentriert sich auf Blut-Biomarker für Entzündungen und ZNS-Verletzungen.

Statistische Analyse: Ergebnisparameter innerhalb jeder spezifischen Gruppe (rTMS, Schein-, Geschlechts-, PTSD-Diagnose) werden durch eine einseitige Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (RM-ANOVA) analysiert.