Behandling av syndrom efter hjärnskakning med TMS: Använda FNIRS som en biomarkör för respons

Årligen upplever upp till 280 000 människor i Kanada och 42 miljoner över hela världen en mild traumatisk hjärnskada (mTBI). Hos patienter med mTBI försvinner symtom som upplevs efter skada vanligtvis inom 3 månader. Men upp till 25 % av patienterna kommer att uppleva ihållande symtom efter hjärnskakning (PPCS), som kan fortsätta upp till 1 år efter skadan. Vanliga symtom inkluderar huvudvärk, yrsel, trötthet, irritabilitet, depression, ångest, emotionell labilitet, koncentrations- eller minnessvårigheter, sömnlöshet och minskad alkoholtolerans (ICD-10 diagnostiska kriterier för syndrom efter hjärnskakning). Hittills finns det inget "botemedel" för PPCS och nuvarande behandling innebär försök och misstag med beteendehantering, miljöförändringar och mediciner. Följaktligen finns det ett stort behov av nya tillvägagångssätt för symtomhantering för att hjälpa till att förbättra funktionsnedsättning och sjukdomsbörda, associerad med PPCS. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har studerats som en intervention för många psykiska och neurologiska tillstånd, inklusive allvarlig depression och migrän, och har visat ett första lovande för PPCS. Vi avser att studera effekten av TMS för PPCS ytterligare i en randomiserad skenkontrollerad studie.

Lindrig traumatisk skada anses vara en riskfaktor vid utvecklingen av posttraumatisk stressyndrom. Som sådan uppstår posttraumatiskt stressyndrom och lindrig traumatisk hjärnskada ofta samtidigt och delar liknande symtom, såsom irritabilitet, posttraumatisk minnesförlust, sömnstörningar, koncentrationssvårigheter och kognitiva processer. Flera studier har föreslagit effektiviteten och säkerheten av rTMS för behandling av PTSD; Det finns emellertid en lucka i litteraturen när det gäller behandling av komorbid posttraumatisk stressyndrom och PPCS efter mild traumatisk hjärnskada. För att studera potentiella skillnader i respons på behandling mellan individer som upplever PPCS med eller utan komorbid posttraumatisk stressyndrom, avser vi att mäta PTSD-symtom för de med en klinisk diagnos av posttraumatisk stressyndrom. Att spåra PTSD-symtom ger insikt i huruvida förekomsten av PTSD-symtom påverkar rTMS-behandlingsresultat hos individer som upplever PPCS.

FORSKNINGSFRÅGOR OCH MÅL

Det övergripande målet är att studera tillämpningen av rTMS-behandling på den vänstra dorsala laterala prefrontala cortex (DLPFC) hos patienter med PPCS för att förbättra den övergripande symtombördan och för att utforska biomarkörer för svar, särskilt funktionell nära infraröd spektroskopi (fNIRS).

Specifikt är målen:

1. Primärt mål: att fastställa förändringar i hjärnans fysiologi associerade med rTMS-behandling som registrerats av fNIRS.
2. Sekundärt mål: att avgöra om patienter med PPCS har signifikant förbättring av ett 20-dagars högfrekvent rTMS-behandlingsprotokoll för vänster DLPFC jämfört med patienter med PPCS som får ett skenbart rTMS-protokoll mätt med Rivermeads frågeformulär efter hjärnskakning vid 1 och 3 månader efter behandlingen.
3. Tredje målet: Att fastställa vilka undersökande resultat som livskvalitet, huvudvärk, ångest, depression, sömn och somatiska symtom som också förbättras med TMS-behandling hos individer som lider av PPCS. Livskvalitet kommer att mätas via frågeformuläret Livskvalitet efter hjärnskada (QOLIBRI), huvudvärkintensitet kommer att mätas via Headache Intensity Test - 6 (HIT-6), känslor av depression kommer att mätas via Patient Health Questionnaire -9 (PHQ-9), ångest via Generalized Anxiety Disorder -7 (GAD-7), sömn via Questionnaire för sömn och hjärnskakning och somatiska symtom som vanligtvis förekommer vid funktionella neurologiska störningar via SOMS-CD och Patient Health Questionnaire-15 ( PHQ-15). Eftersom funktionell neurologisk störning ofta är förknippad med tidigare trauma, kommer traumahistoria att bedömas via Brief Trauma Questionnaire (BTQ) och Life Stress Questionnaire (LSQ).
4. För att avgöra om de med PPCS och PTSD svarar olika på rTMS och vilken effekt detta har på deras PTSD-symtom mätt via Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 (CAPS-5) och Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. Deltagare med PTSD kommer att identifieras som de med poäng högre än 33 i PCL-5 och en klinisk diagnos av PTSD av en läkare.
5. Att undersöka potentiella biomarkörer i blod för post-hjärnskakning syndrom och posttraumatisk stressyndrom.

METODER

Denna studie kommer att vara en dubbelblind, skenkontrollerad, dold allokering, randomiserad klinisk prövning.

Kliniska bedömningar: Demografisk information kommer att samlas in innan studien påbörjas, inklusive ålder, kön, utbildning, huvudvärkshistoria, hjärnskakningshistoria, tidigare medicinsk historia, medicinanvändning och familjemedicinsk historia. Baseline frågeformulär kommer att fyllas i inklusive Headache Impact Test - 6 (HIT-6), Rivermead PPCS frågeformulär, British Columbia post-concussion symptom inventory (BC-PSI), livskvalitet efter hjärnskada frågeformulär (QOLIBRI), patienthälsa frågeformulär-9 (PHQ-9), generaliserad ångestsyndrom skala-7 (GADS-7), St. Louis University Mental Examen Tool (SLUMS), frågeformuläret för screening för somatoforma symptom (SOMS-CD), checklistan för posttraumatiskt stressyndrom för DSM -5 (PCL-5), Brief Trauma Questionniare (BTQ), Life Stress Questionnaire (LSQ), Patient Health Questionnaire-15 (PHQ-15) och Sömn- och hjärnskakningsfrågeformuläret (SCQ). De som identifieras ha en PCL-5-poäng på mer än 33, förutom en klinisk diagnos av posttraumatisk stressyndrom, kommer också att fylla i LEC-5, CAPS-5, MADRS och Columbia Suicide Severity Rating Scale. Patienterna kommer att utvärderas på nytt vid slutförandet av sin rTMS-behandling och 1 och 3 månader efter behandlingen. Frågeformulären som kommer att fyllas i vid alla uppföljningsbesök inkluderar Rivermead PPCS-enkäten, HIT-6, BC-PSI, QOLIBRI, PHQ-9, GAD-7, PCL-5, SLUMS, SOMS-CD, PHQ-15 och frågeformuläret för sömn och hjärnskakning. För frågeformuläret för sömn och hjärnskakning kommer den initiala screeningdelen inte att fyllas i vid uppföljningar. Deltagare i PTSD-undergruppen kommer också att slutföra MADRS, CAPS-5 och Columbia Suicide Severity Rating Scale vid 1 månads och 3-månaders uppföljningsbesök.

TMS-protokoll: Patienterna kommer att engagera sig i ett fyra veckors behandlingsprotokoll (20 behandlingar). Detta valdes eftersom det är mittpunkten mellan typisk depression och migränprotokollets varaktighet. En standardiserad atlashjärna med Montreal Neurologic Institute (MNI) koordinater kommer att användas för navigering. DLPFC kommer att lokaliseras genom MNI-koordinater (-50, 30, 36). Intensiteten för rTMS kommer att vara 100-120 % av vilomotorns tröskelamplitud, med en frekvens på 10 Hz, 10 tåg på 60 pulser/tåg (totalt 600 pulser) och ett inter-tågintervall på 45s. I skentillståndet kommer en skenspole att appliceras på hårbotten efter att vilomotorns tröskel har bestämts. Patienterna kommer att kunna höra ljudet och känna vibrationen från skenspiral, men kommer inte att uppleva någon effektiv stimulering. Tidigare skenstudier har visat effektiviteten av blindningsmetoden.

Avbildning: Mätningar med funktionell nära infraröd spektroskopi (fNIRS) kommer att registreras vid baslinjen, omedelbart efter rTMS, och vid en månad och 3-månaders uppföljningar efter rTMS för att undersöka förändringar i hjärnans fysiologi i samband med rTMS-behandling. fNIRS-data kommer att registreras över frontoparietal cortex med en samplingshastighet på 3,91 Hz, med hjälp av TechEn fNIRS-systemet (TechEn Inc., Milford, MA USA). Varje inspelning kommer att bestå av en 5 minuters viloperiod, följt av en fingerknackningsövning, och en graderad arbetsminnesuppgift, som tidigare beskrivits av Hocke et al (2018). fNIRS-data kommer att bearbetas och analyseras för aktivitetsframkallad aktivering med hjälp av en vanlig minsta kvadratmetod för generell linjär modellering, som implementeras i NIRS Brain AnalyzIR Toolbox.

Blodprover: Blodprover kommer att samlas in från en certifierad phlebotomist vid Heritage Medical Research Clinic som ligger i Cal Wenzel Precision Health-byggnaden på Foothills Medical Center Campus. Analysen kommer att fokusera på blodbiomarkörer för inflammation och CNS-skada.

Statistisk analys: Utfallsparametrar inom varje specifik grupp (rTMS, sken, kön, PTSD-diagnos) kommer att analyseras med en variansanalys med upprepade mått (RM-ANOVA).