Trattamento della sindrome post-concussione con TMS: utilizzo di FNIRS come biomarcatore di risposta

Ogni anno, fino a 280.000 persone in Canada e 42 milioni in tutto il mondo subiscono una lieve lesione cerebrale traumatica (mTBI). Nei pazienti con mTBI, i sintomi sperimentati dopo la lesione di solito si risolvono entro 3 mesi. Tuttavia, fino al 25% dei pazienti sperimenterà sintomi persistenti post-commozione cerebrale (PPCS), che possono continuare fino a 1 anno dopo la lesione. I sintomi comuni includono mal di testa, vertigini, affaticamento, irritabilità, depressione, ansia, labilità emotiva, difficoltà di concentrazione o di memoria, insonnia e ridotta tolleranza all'alcol (criteri diagnostici della sindrome post-commozionale ICD-10). Ad oggi, non esiste una "cura" per la PPCS e il trattamento attuale comporta tentativi ed errori con la gestione del comportamento, modifiche ambientali e farmaci. Di conseguenza, vi è una significativa necessità di nuovi approcci alla gestione dei sintomi al fine di contribuire a migliorare la compromissione funzionale e il carico di malattia, associati alla PPCS. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è stata studiata come intervento per molte condizioni di salute mentale e neurologiche, tra cui la depressione maggiore e l'emicrania, e ha mostrato una promessa iniziale per la PPCS. Intendiamo studiare ulteriormente l'efficacia della TMS per la PPCS in uno studio randomizzato controllato da sham.

Lesioni traumatiche lievi sono considerate un fattore di rischio nello sviluppo del disturbo da stress post-traumatico. Pertanto, il disturbo da stress post-traumatico e il trauma cranico lieve spesso si verificano insieme e condividono sintomi simili, come irritabilità, amnesia post-traumatica, disturbi del sonno, difficoltà di concentrazione e deficit di elaborazione cognitiva. Diversi studi hanno suggerito l'efficacia e la sicurezza di rTMS per il trattamento del PTSD; tuttavia, esiste una lacuna nella letteratura per quanto riguarda il trattamento del disturbo da stress post-traumatico in comorbidità e della PPCS a seguito di lieve lesione cerebrale traumatica. Per studiare le potenziali differenze nella risposta al trattamento tra individui che soffrono di PPCS con o senza disturbo da stress post-traumatico in comorbilità, intendiamo misurare i sintomi di PTSD per quelli con una diagnosi clinica di disturbo da stress post-traumatico. Il monitoraggio dei sintomi di PTSD consentirà di capire se la presenza di sintomi di PTSD influisce sui risultati del trattamento rTMS nelle persone che soffrono di PPCS.

DOMANDE E OBIETTIVI DELLA RICERCA

L'obiettivo generale è studiare l'applicazione del trattamento rTMS alla corteccia prefrontale laterale dorsale sinistra (DLPFC) in pazienti con PPCS per migliorare il carico generale dei sintomi ed esplorare i biomarcatori di risposta, in particolare la spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS).

Nello specifico gli obiettivi sono:

1. Obiettivo primario: determinare i cambiamenti nella fisiologia cerebrale associati al trattamento rTMS come registrato da fNIRS.
2. Obiettivo secondario: determinare se i pazienti con PPCS hanno un miglioramento significativo rispetto a un protocollo di trattamento rTMS ad alta frequenza di 20 giorni della DLPFC sinistra rispetto ai pazienti con PPCS che ricevono un protocollo rTMS fittizio come misurato dal questionario sui sintomi post-concussione di Rivermead ai punti 1 e 3 mesi dopo il trattamento.
3. Terzo obiettivo: determinare quali esiti esplorativi come la qualità della vita, mal di testa, ansia, depressione, sonno e sintomi somatici migliorano anche con il trattamento TMS nelle persone che soffrono di PPCS. La qualità della vita sarà misurata tramite il questionario Quality of Life after Brain Injury (QOLIBRI), l'intensità del mal di testa sarà misurata tramite il test di intensità del mal di testa - 6 (HIT-6), i sentimenti di depressione saranno misurati tramite il questionario sulla salute del paziente -9 (PHQ-9), ansia tramite il disturbo d'ansia generalizzato -7 (GAD-7), sonno tramite il questionario Sleep and Concussion e sintomi somatici che sono comunemente presenti nei disturbi neurologici funzionali tramite il SOMS-CD e il questionario sulla salute del paziente-15 ( PHQ-15). Poiché il disturbo neurologico funzionale è spesso associato a traumi passati, la storia del trauma sarà valutata tramite il Brief Trauma Questionnaire (BTQ) e il Life Stress Questionnaire (LSQ).
4. Per determinare se quelli con PPCS e PTSD rispondono in modo diverso a rTMS e quale effetto questo ha sui loro sintomi di PTSD misurati tramite la scala PTSD amministrata dal clinico per DSM-5 (CAPS-5) e la scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg. I partecipanti con PTSD saranno identificati come quelli con punteggi superiori a 33 nel PCL-5 e una diagnosi clinica di PTSD da parte di un medico.
5. Per esaminare i potenziali biomarcatori del sangue della sindrome post-concussione e del disturbo da stress post-traumatico.

METODI

Questo studio sarà uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato da simulazioni, allocazione nascosta.

Valutazioni cliniche: prima dell'inizio dello studio verranno raccolte informazioni demografiche tra cui età, sesso, istruzione, anamnesi di mal di testa, storia di commozione cerebrale, anamnesi medica passata, uso di farmaci e anamnesi familiare. I questionari di base saranno completati tra cui Headache Impact Test - 6 (HIT-6), Rivermead PPCS questionario, inventario dei sintomi post-commozione cerebrale della Columbia Britannica (BC-PSI), questionario sulla qualità della vita dopo la lesione cerebrale (QOLIBRI), questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9), scala 7 del disturbo d'ansia generalizzato (GADS-7), strumento di esame mentale della St. Louis University (SLUMS), questionario di screening per i sintomi somatoformi (SOMS-CD), lista di controllo del disturbo da stress post traumatico per il DSM -5 (PCL-5), il Brief Trauma Questionniare (BTQ), il Life Stress Questionnaire (LSQ), il Patient Health Questionnaire-15 (PHQ-15) e il Sleep and Concussion Questionnaire (SCQ). Coloro che vengono identificati come aventi un punteggio PCL-5 superiore a 33, oltre a una diagnosi clinica di disturbo da stress post-traumatico, completeranno anche LEC-5, CAPS-5, MADRS e Columbia Suicide Severity Rating Scale. I pazienti saranno rivalutati al completamento del trattamento con rTMS e dopo 1 e 3 mesi dal trattamento. I questionari che saranno completati in tutte le visite di follow-up includono il questionario Rivermead PPCS, HIT-6, BC-PSI, QOLIBRI, PHQ-9, GAD-7, PCL-5, SLUMS, the SOMS-CD, PHQ-15 e questionario sul sonno e sulla commozione cerebrale. Per il questionario sul sonno e la commozione cerebrale, la sezione di screening iniziale non sarà completata ai follow-up. I partecipanti al sottogruppo PTSD completeranno anche il MADRS, CAPS-5 e Columbia Suicide Severity Rating Scale alle visite di follow-up di 1 mese e 3 mesi.

Protocollo TMS: i pazienti si impegneranno in un protocollo di trattamento di quattro settimane (20 trattamenti). Questo è stato scelto in quanto è il punto medio tra le durate tipiche del protocollo per la depressione e l'emicrania. Per la navigazione verrà utilizzato un cervello atlante standardizzato con le coordinate del Montreal Neurologic Institute (MNI). Il DLPFC sarà localizzato attraverso le coordinate MNI (-50, 30, 36). L'intensità della rTMS sarà pari al 100-120% dell'ampiezza della soglia motoria a riposo, con una frequenza di 10 Hz, 10 treni di 60 impulsi/treno (totale di 600 impulsi) e un intervallo inter-treno di 45 secondi. Nella condizione fittizia, una bobina fittizia verrà applicata al cuoio capelluto dopo che è stata determinata la soglia motoria a riposo. I pazienti saranno in grado di ascoltare il suono e sentire la vibrazione della finta bobina, ma non sperimenteranno alcuna stimolazione efficace. Precedenti studi fittizi hanno dimostrato l'efficacia del metodo accecante.

Imaging: le misurazioni della spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS) saranno registrate al basale, immediatamente dopo rTMS, e a un mese e 3 mesi di follow-up post-rTMS per studiare i cambiamenti nella fisiologia cerebrale associati al trattamento rTMS. I dati fNIRS saranno registrati sulla corteccia frontoparietale ad una frequenza di campionamento di 3.91 Hz, utilizzando il sistema TechEn fNIRS (TechEn Inc., Milford, MA USA). Ogni registrazione consisterà in un periodo di riposo di 5 minuti, seguito da un esercizio di tocco delle dita e un'attività di memoria di lavoro graduata, precedentemente descritta da Hocke et al (2018). I dati fNIRS saranno elaborati e analizzati per l'attivazione evocata dal compito utilizzando un metodo dei minimi quadrati ordinari di modellazione lineare generale, come implementato nel NIRS Brain AnalyzIR Toolbox.

Campioni di sangue: I campioni di sangue saranno raccolti da un flebotomo certificato presso la Heritage Medical Research Clinic situata nell'edificio Cal Wenzel Precision Health presso il Foothills Medical Center Campus. L'analisi si concentrerà sui biomarcatori ematici di infiammazione e lesioni del sistema nervoso centrale.

Analisi statistica: i parametri di risultato all'interno di ciascun gruppo specifico (rTMS, sham, sesso, diagnosi di PTSD) saranno analizzati mediante un'analisi della varianza a misure ripetute unidirezionale (RM-ANOVA).