TMSによる脳震盪後症候群の治療：応答のバイオマーカーとしてのFNIRSの使用

毎年、カナダでは最大 280,000 人、世界では 4,200 万人が軽度の外傷性脳損傷 (mTBI) を経験しています。 mTBI 患者では、受傷後に経験した症状は通常 3 か月以内に解消します。 ただし、最大 25% の患者が持続的な脳震盪後症状 (PPCS) を経験し、これは受傷後最大 1 年続く可能性があります。 一般的な症状には、頭痛、めまい、疲労、神経過敏、抑うつ、不安、情緒不安定、集中力または記憶力の低下、不眠症、アルコール耐性の低下などがあります (ICD-10 脳震盪後症候群の診断基準)。 今日まで、PPCS の「治療法」はなく、現在の治療には、行動管理、環境の変更、投薬による試行錯誤が伴います。 その結果、PPCS に関連する機能障害と疾患負担を改善するために、症状管理への新しいアプローチが非常に必要とされています。 経頭蓋磁気刺激 (TMS) は、大うつ病や片頭痛を含む多くの精神的健康状態および神経学的状態に対する介入として研究されており、PPCS に対する最初の見込みが示されています。 PPCS に対する TMS の有効性は、無作為化偽対照試験でさらに検討する予定です。

軽度の外傷は、心的外傷後ストレス障害の発症の危険因子と考えられています。 そのため、心的外傷後ストレス障害と軽度の外傷性脳損傷はしばしば同時に発生し、過敏性、心的外傷後健忘症、睡眠障害、集中困難、認知処理障害などの同様の症状を共有します。 いくつかの研究では、PTSD の治療における rTMS の有効性と安全性が示唆されています。ただし、併存する心的外傷後ストレス障害と軽度の外傷性脳損傷後の PPCS の治療に関しては、文献にギャップがあります。 心的外傷後ストレス障害の併存の有無にかかわらず PPCS を経験している個人間の治療に対する反応の潜在的な違いを研究するために、心的外傷後ストレス障害の臨床診断を受けた患者の PTSD 症状を測定する予定です。 PTSD 症状を追跡することで、PTSD 症状の存在が PPCS を経験している個人の rTMS 治療結果に影響を与えるかどうかについての洞察が可能になります。

研究課題と目的

全体的な目標は、PPCS 患者の左背側外側前頭前皮質 (DLPFC) への rTMS 治療の適用を研究して、全体的な症状の負担を改善し、反応のバイオマーカー、特に機能的近赤外分光法 (fNIRS) を調査することです。

具体的には、次の目的があります。

1. 主な目的: fNIRS によって記録された rTMS 治療に関連する脳の生理機能の変化を特定すること。
2. 副次的な目的: リバーミード脳震盪後症状質問票 1 および 3 で測定した場合、偽の rTMS プロトコルを受けた PPCS 患者と比較して、PPCS 患者が左 DLPFC の 20 日間の高頻度 rTMS 治療プロトコルに有意な改善があるかどうかを判断する治療後数ヶ月。
3. 第 3 の目的: QOL、頭痛、不安、うつ病、睡眠、身体症状などの探索的転帰が、PPCS に苦しむ個人の TMS 治療によって改善されるかを判断すること。 生活の質は、脳損傷後の生活の質アンケート (QOLIBRI) によって測定され、頭痛の強さは、頭痛強度テスト - 6 (HIT-6) によって測定されます。 (PHQ-9)、全般性不安障害 -7 (GAD-7) による不安、睡眠および脳震盪アンケートによる睡眠、および SOMS-CD および患者健康アンケートによる機能性神経障害に一般的に存在する身体症状-15 ( PHQ-15)。 機能性神経障害は過去のトラウマに関連していることが多いため、外傷歴は簡易トラウマ質問票 (BTQ) と生活ストレス質問票 (LSQ) によって評価されます。
4. PPCS と PTSD を有する患者が rTMS に対して異なる反応を示すかどうか、およびこれが DSM-5 の臨床医管理 PTSD スケール (CAPS-5) およびモンゴメリー-アスバーグうつ病評価スケールを介して測定される PTSD 症状にどのような影響を与えるかを判断すること。 PTSD の参加者は、PCL-5 のスコアが 33 を超え、医療専門家による PTSD の臨床診断を受けた参加者として識別されます。
5. 脳震盪後症候群および心的外傷後ストレス障害の潜在的な血液バイオマーカーを調べること。

方法

この研究は、二重盲検、偽対照、隠蔽割り当て、無作為化臨床試験になります。

臨床評価：年齢、性別、学歴、頭痛の病歴、脳震盪の病歴、過去の病歴、薬の使用、および家族の病歴を含む人口統計学的情報が、研究を開始する前に収集されます。 Headache Impact Test - 6（HIT-6）、Rivermead PPCSアンケート、ブリティッシュコロンビア脳震盪後症状インベントリ（BC-PSI）、脳損傷後の生活の質アンケート（QOLIBRI）、患者の健康アンケート-9を含むベースラインアンケートが完了します。 (PHQ-9)、全般性不安障害スケール 7 (GADS-7)、セントルイス大学精神検査ツール (SLUMS)、身体表現症状アンケート (SOMS-CD) のスクリーニング、DSM の心的外傷後ストレス障害チェックリスト-5 (PCL-5)、簡易外傷質問票 (BTQ)、生活ストレス質問票 (LSQ)、患者健康質問票-15 (PHQ-15)、および睡眠と脳震盪に関する質問票 (SCQ)。 心的外傷後ストレス障害の臨床診断に加えて、PCL-5スコアが33を超えると特定された人は、LEC-5、CAPS-5、MADRS、およびコロンビア自殺重症度評価尺度も完了します。 患者は、rTMS治療の完了時、および治療後1か月および3か月で再評価されます。 すべてのフォローアップ訪問で記入されるアンケートには、Rivermead PPCS アンケート、HIT-6、BC-PSI、QOLIBRI、PHQ-9、GAD-7、PCL-5、SLUMS、 SOMS-CD、PHQ-15、および睡眠と脳震盪のアンケート。 睡眠と脳震盪のアンケートでは、最初のスクリーニング セクションはフォローアップでは完了しません。 PTSD サブグループの参加者は、1 か月および 3 か月のフォローアップ訪問時に、MADRS、CAPS-5、およびコロンビア自殺重症度評価尺度も完了します。

TMS プロトコル: 患者は 4 週間の治療プロトコル (20 回の治療) に参加します。 これは、典型的なうつ病と片頭痛のプロトコル期間の中間点であるため、選択されました。 ナビゲーションには、Montreal Neurologic Institute (MNI) 座標を使用した標準化されたアトラス脳が使用されます。 DLPFC は、MNI 座標 (-50、30、36) を介して配置されます。 rTMS の強度は、10 Hz の周波数、60 パルス/トレイン (600 パルスの合計) の 10 トレイン、および 45 秒のトレイン間隔で、安静時運動閾値振幅の 100 ～ 120% になります。 偽の状態では、安静時の運動閾値が決定された後、頭皮に偽のコイルが適用されます。 患者は音を聞き、偽コイルの振動を感じることができますが、効果的な刺激は経験しません。 以前の偽研究では、盲検法の有効性が実証されています。

イメージング: 機能的近赤外分光法 (fNIRS) 測定値は、rTMS 治療に関連する脳生理学の変化を調査するために、ベースライン、rTMS の直後、および rTMS 後の 1 か月および 3 か月のフォローアップで記録されます。 fNIRS データは、TechEn fNIRS システム (TechEn Inc.、Milford、MA USA) を使用して、3.91 Hz のサンプリング レートで前頭頭頂皮質にわたって記録されます。 各記録は、5 分間の休憩時間と、それに続く指タッピング運動、および以前に Hocke et al (2018) によって説明された段階的なワーキング メモリ タスクで構成されます。 fNIRS データは、NIRS Brain AnalyzIR ツールボックスに実装されているように、一般的な線形モデリングの通常の最小二乗法を使用して、タスク誘発活性化について処理および分析されます。

血液サンプル: 血液サンプルは、Foothills Medical Center キャンパスの Cal Wenzel Precision Health ビルにある Heritage Medical Research Clinic の認定採血医から採取されます。 分析は、炎症およびCNS損傷の血液バイオマーカーに焦点を当てます。

統計分析: 各特定のグループ (rTMS、シャム、性別、PTSD 診断) 内の結果パラメーターは、一方向反復測定分散分析 (RM-ANOVA) によって分析されます。