Behandling av post-hjernerystelse syndrom med TMS: Bruk av FNIRS som en biomarkør for respons

Årlig opplever opptil 280 000 mennesker i Canada og 42 millioner over hele verden en mild traumatisk hjerneskade (mTBI). Hos pasienter med mTBI forsvinner symptomene som oppleves etter skade vanligvis innen 3 måneder. Imidlertid vil opptil 25 % av pasientene oppleve vedvarende post-hjernerystelse symptomer (PPCS), som kan fortsette opptil 1 år etter skade. Vanlige symptomer inkluderer hodepine, svimmelhet, tretthet, irritabilitet, depresjon, angst, emosjonell labilitet, konsentrasjons- eller hukommelsesvansker, søvnløshet og redusert alkoholtoleranse (ICD-10 diagnostiske kriterier for post-hjernerystelse syndrom). Til dags dato er det ingen "kur" for PPCS og nåværende behandling innebærer prøving og feiling med atferdshåndtering, miljøendringer og medisiner. Følgelig er det et betydelig behov for nye tilnærminger til symptombehandling for å bidra til å forbedre funksjonshemming og sykdomsbyrde, assosiert med PPCS. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har blitt studert som en intervensjon for mange mentale helse- og nevrologiske tilstander, inkludert alvorlig depresjon og migrene, og har vist et første lovende for PPCS. Vi har til hensikt å studere effekten av TMS for PPCS videre i en randomisert sham-kontrollert studie.

Mild traumatisk skade anses som en risikofaktor i utviklingen av posttraumatisk stresslidelse. Som sådan oppstår ofte posttraumatisk stresslidelse og mild traumatisk hjerneskade samtidig og deler lignende symptomer, som irritabilitet, posttraumatisk hukommelsestap, søvnforstyrrelser, konsentrasjonsvansker og kognitive prosesseringsmangler. Flere studier har antydet effekten og sikkerheten til rTMS for behandling av PTSD; Imidlertid eksisterer det et gap i litteraturen angående behandling av komorbid posttraumatisk stresslidelse og PPCS etter mild traumatisk hjerneskade. For å studere potensielle forskjeller i respons på behandling mellom individer som opplever PPCS med eller uten komorbid posttraumatisk stresslidelse, har vi til hensikt å måle PTSD-symptomer for de med en klinisk diagnose posttraumatisk stresslidelse. Sporing av PTSD-symptomer vil gi innsikt i om tilstedeværelsen av PTSD-symptomer påvirker rTMS-behandlingsresultater hos individer som opplever PPCS.

FORSKNINGSSPØRSMÅL OG MÅL

Det overordnede målet er å studere anvendelsen av rTMS-behandling til venstre dorsal lateral prefrontal cortex (DLPFC) hos pasienter med PPCS for å forbedre den generelle symptombyrden og for å utforske biomarkører for respons, spesielt funksjonell nær infrarød spektroskopi (fNIRS).

Konkret er målene:

1. Primært mål: å bestemme endringer i hjernens fysiologi assosiert med rTMS-behandling som registrert av fNIRS.
2. Sekundært mål: å finne ut om pasienter med PPCS har signifikant forbedring i forhold til en 20-dagers høyfrekvent rTMS-behandlingsprotokoll for venstre DLPFC sammenlignet med pasienter med PPCS som mottar en falsk rTMS-protokoll målt ved Rivermead post-hjernerystelse symptom spørreskjema ved 1 og 3 måneder etter behandling.
3. Tredje mål: Å finne ut hvilke utforskende utfall som livskvalitet, hodepine, angst, depresjon, søvn og somatiske symptomer som også forbedres med TMS-behandling hos personer som lider av PPCS. Livskvalitet vil bli målt via Quality of Life after Brain Injury questionnaire (QOLIBRI), hodepineintensitet vil bli målt via Hodepineintensitetstesten - 6 (HIT-6), følelse av depresjon vil bli målt via Pasienthelsespørreskjemaet -9 (PHQ-9), angst via den generaliserte angstlidelsen -7 (GAD-7), søvn via spørreskjemaet for søvn og hjernerystelse og somatiske symptomer som ofte er tilstede ved funksjonelle nevrologiske lidelser via SOMS-CD og pasienthelsespørreskjema-15 ( PHQ-15). Siden funksjonell nevrologisk lidelse ofte er assosiert med tidligere traumer, vil traumehistorien bli vurdert via Brief Trauma Questionnaire (BTQ) og Life Stress Questionnaire (LSQ).
4. For å finne ut om de med PPCS og PTSD reagerer forskjellig på rTMS og hvilken effekt dette har på PTSD-symptomene målt via Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 (CAPS-5) og Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. Deltakere med PTSD vil bli identifisert som de med score høyere enn 33 i PCL-5 og en klinisk diagnose av PTSD av en medisinsk fagperson.
5. Å undersøke potensielle blodbiomarkører for post-hjernerystelse syndrom og posttraumatisk stresslidelse.

METODER

Denne studien vil være en dobbeltblind, sham-kontrollert, skjult tildeling, randomisert klinisk studie.

Kliniske vurderinger: Demografisk informasjon vil bli samlet inn før studiestart, inkludert alder, kjønn, utdanning, hodepinehistorie, hjernerystelseshistorie, tidligere medisinsk historie, medisinbruk og familiehistorie. Baseline spørreskjemaer vil bli fullført, inkludert Headache Impact Test - 6 (HIT-6), Rivermead PPCS spørreskjema, British Columbia post-hjernerystelse symptom inventar (BC-PSI), livskvalitet etter hjerneskade spørreskjema (QOLIBRI), pasienthelse spørreskjema-9 (PHQ-9), generalisert angstlidelse skala-7 (GADS-7), St. Louis University Mental Examination Tool (SLUMS), spørreskjemaet for somatoforme symptomer (SOMS-CD), sjekklisten for posttraumatisk stresslidelse for DSM -5 (PCL-5), Brief Trauma Questionniare (BTQ), Life Stress Questionnaire (LSQ), Pasient Health Questionnaire-15 (PHQ-15) og Sleep and Concustion Questionnaire (SCQ). De som er identifisert å ha en PCL-5-score på over 33, i tillegg til en klinisk diagnose av posttraumatisk stresslidelse, vil også fullføre LEC-5, CAPS-5, MADRS og Columbia Suicide Severity Rating Scale. Pasientene vil bli revurdert ved fullført rTMS-behandling og 1 og 3 måneder etter behandling. Spørreskjemaene som vil fylles ut ved alle oppfølgingsbesøk inkluderer Rivermead PPCS-spørreskjemaet, HIT-6, BC-PSI, QOLIBRI, PHQ-9, GAD-7, PCL-5, SLUMS, SOMS-CD, PHQ-15 og spørreskjemaet for søvn og hjernerystelse. For søvn- og hjernerystelsespørreskjemaet vil den første screeningsdelen ikke bli fullført ved oppfølginger. Deltakere i PTSD-undergruppen vil også fullføre MADRS, CAPS-5 og Columbia Suicide Severity Rating Scale ved 1-måneders og 3-måneders oppfølgingsbesøk.

TMS-protokoll: Pasienter vil engasjere seg i en fire ukers behandlingsprotokoll (20 behandlinger). Dette ble valgt fordi det er midtpunktet mellom typisk depresjon og varigheten av migreneprotokollen. En standardisert atlashjerne med Montreal Neurologic Institute (MNI) koordinater vil bli brukt til navigering. DLPFC vil bli lokalisert gjennom MNI-koordinater (-50, 30, 36). Intensiteten til rTMS vil være 100-120 % av hvilemotorterskelamplitude, med en frekvens på 10 Hz, 10 tog på 60 pulser/tog (totalt 600 pulser) og inter-tog intervall på 45s. I sham-tilstanden vil en sham-spole påføres hodebunnen etter at terskelen for hvilemotor er bestemt. Pasienter vil være i stand til å høre lyden og føle vibrasjonen av falsk spiral, men vil ikke oppleve noen effektiv stimulering. Tidligere falske studier har vist effektiviteten av blindingsmetoden.

Imaging: Funksjonell nær infrarød spektroskopi (fNIRS) målinger vil bli registrert ved baseline, umiddelbart etter rTMS, og ved en måned og 3-måneders oppfølging etter rTMS for å undersøke endringer i hjernens fysiologi assosiert med rTMS-behandling. fNIRS-data vil bli registrert over frontoparietal cortex med en samplingshastighet på 3,91 Hz, ved bruk av TechEn fNIRS-systemet (TechEn Inc., Milford, MA USA). Hvert opptak vil bestå av en 5 min hvileperiode, etterfulgt av en fingertappøvelse, og en gradert arbeidsminneoppgave, tidligere beskrevet av Hocke et al (2018). fNIRS-dataene vil bli behandlet og analysert for oppgavefremkalt aktivering ved bruk av en vanlig minste kvadraters metode for generell lineær modellering, som implementert i NIRS Brain AnalyzIR Toolbox.

Blodprøver: Blodprøver vil bli samlet inn fra en sertifisert phlebotomist ved Heritage Medical Research Clinic som ligger i Cal Wenzel Precision Health-bygningen på Foothills Medical Center Campus. Analyse vil fokusere på blodbiomarkører for betennelse og CNS-skade.

Statistisk analyse: Utfallsparametere innenfor hver spesifikk gruppe (rTMS, sham, sex, PTSD-diagnose) vil bli analysert ved en enveis gjentatte mål variansanalyse (RM-ANOVA).