甲状旁腺功能减退症患者的生活质量和认知功能 (MR-hypoPT)

甲状旁腺功能减退症 (HypoPT) 是一种由甲状旁腺产生的甲状旁腺激素 (PTH) 不足导致低钙血症的疾病。 最常见的形式是由于颈部手术导致甲状旁腺切除或受损而导致的术后 HypoPT。 在丹麦，术后 HypoPT 的患病率为 22/100,000。 非手术性 HypoPT 最常由不同基因突变或自身免疫引起，丹麦非手术性 HypoPT 的患病率为 2.3/100,000 居民。 如果基因突变位于 GNAS 基因内或 GNAS 复合基因座的上游，它会导致假性低血球蛋白 (PHP)，其特征是靶器官对 PTH 有抵抗力，也会导致低钙血症和高磷血症，如术后和非手术低血球蛋白血症，但在这种情况下血浆 PTH 水平高或正常的病例。 PHP 是一种非常罕见的疾病，在丹麦的居民中患病率为 1/100,000。

其他人和研究人员之前已经表明，HypoPT 和/或低钙血症可能会影响生活质量 (QoL)。 在大多数情况下，当血浆钙水平恢复正常时，严重的症状和发现会减少或消失，但正如上述一些研究表明的那样，尽管钙水平正常，但生活质量下降仍然存在。 症状被描述为轻微认知障碍 (MCI)，伴有意识模糊、健忘、注意力不集中和头脑不清晰。 一些 HypoPT 患者的另一个重要发现是基底神经节钙化，如几个病例报告所述，迄今为止，对这些的起源和重要性的了解是有限的。 先前已描述 PHP 患者晶状体钙化和皮下钙化的风险较高，因此大脑钙化的风险也可能较高。

传统上认为脑组织中的氧气可用性取决于局部脑血流量 (CBF)。 因此，只有在 CBF 严重降低、脑缺血的情况下，脑氧合才会损害脑功能。 这种范式最近被证明是错误的：虽然 CBF 决定了氧气供应，但毛细血管床血流的微观分布决定了这种氧气可以被组织提取的程度。 事实上，毛细血管流动模式可能变得如此混乱，以至于不再能够满足大脑功能和生存的代谢需求——尽管 CBF 仍然不明显。 毛细血管功能障碍表示这种被忽视的缺氧来源：一种毛细血管流动模式无法均质化的状态，导致组织缺氧、氧化应激、局部炎症，如果严重，还会导致长期神经变性。 研究人员假设 HypoPT 患者的症状代表不同程度的毛细血管功能障碍，这会干扰他们的大脑功能。

该研究的目的是调查 HypoPT 患者是否受到毛细血管功能障碍的影响，毛细血管流动障碍会干扰脑氧合。

该假设源于在家族性特发性基底神经节钙化 (IBGC) 中观察到类似于 HypoPT 中发现的脑钙化的发现，这是一种脑周细胞疾病。 周细胞位于毛细血管的基底膜中，在那里它们维持血脑屏障 (BBB) 功能，并与内皮细胞密切相互作用 - 基底膜和毛细血管壁的完整性。 它们具有收缩性并参与血流调节。 它们控制免疫细胞穿过血管壁的运输并具有干细胞/祖细胞功能。 因此，它们在组织修复、疤痕形成和纤维化中起着关键作用，并且与内皮细胞一起，它们似乎有可能成为骨形成细胞。

周细胞（现在称为“壁细胞”）以几种膜蛋白为特征，其中一种（SLC9A3R1 - 溶质载体家族 9，亚型 A3，调节因子 1，也称为 EBP50，NHERF）与甲状旁腺激素 1 受体结合（一方面 PTH1R)，另一方面血浆衍生生长因子 (PDGF) 受体 β (PDGFβ)，增强其活性。 这些受体的生理作用知之甚少。 已在各种组织类型的周细胞和平滑肌细胞中观察到 PTH 和甲状旁腺激素相关蛋白 (PTH-rP) 的受体，而 PTH-rP 在内皮细胞中表达，充当血管扩张剂。 因此有理由相信毛细血管周细胞的功能——以及毛细血管流动模式——可能在 HypoPT 中发生改变。

研究人员开发了一种基于对比增强磁共振成像 (MRI) 的方法来检测人脑中微血管流动模式的紊乱，并证明了对这些流动模式的了解 - 如毛细血管传输时间异质性 (CTH) 所索引 -使我们能够更好地预测由金标准正电子发射断层扫描 (PET) 确定的氧气提取效率。 研究人员现已发现，与没有心血管危险因素的健康、年龄匹配的对照组相比，阿尔茨海默病 (AD) 或轻度认知障碍 (MCI) 患者的微血管流动模式异常，并证明毛细血管功能障碍的程度与其认知障碍相关. 研究人员在另一个 AD 患者队列中发现了类似的相关性，并且最近检测到与对照组相比，迟发性抑郁症患者的毛细血管功能障碍。 鉴于这些发现，以及 HypoPT 和抑郁症状之间的相似性，研究人员现在建议将我们的 MRI 方法应用于 HypoPT 患者和年龄和性别匹配的对照，以检查是否可以检测到毛细血管功能障碍，以及症状严重程度是否跨越患者与某些大脑区域的毛细血管功能障碍程度相关。

目的是通过神经心理学评估和 MRI 研究术后、非手术和假性 HypoPT 患者的认知功能。 基于对比增强 MRI 的方法将应用于 HypoPT 患者和年龄和性别匹配的对照，以检查是否可以检测到毛细血管功能障碍，以及患者的症状严重程度是否与某些大脑区域的毛细血管功能障碍程度相关。

研究人员假设 HypoPT 患者的症状代表不同程度的毛细血管功能障碍，这会干扰他们的大脑功能。

方法：

MRI 扫描：研究人员计划获取以下 MRI 序列：

1. 动态磁化率对比灌注 MRI 将用于测量毛细血管功能和区域血流量和体积，如我们通过参数方法估计的那样。
2. 为了进一步表征微循环，将获得静息状态功能 MRI。 该序列可以与灌注扫描结合获得，因此需要非常少的额外扫描时间。
3. 将获取流体衰减反转恢复 (FLAIR) 图像以估计白质高信号 (WMH) 和可能的皮层下梗塞或腔隙。
4. 快速扩散峰度成像 (DKI) 序列将用于估计灰质和白质的微观结构完整性（例如 树突密度和白质束完整性）。
5. T1 加权 MRI 将用于准确描述大脑结构的形态学特征，例如海马体、基底神经节、皮质和主要束。 此外，高分辨率图像能够准确映射功能数据（灌注、fMRI、DKI）。

神经心理学测试 (NPT)：标准的神经心理学测试组合由经过验证的测试组成，用于评估认知领域，包括语言和视觉记忆、注意力、语言、视觉空间和执行功能。

认知电池：用于评估轻度认知障碍 (MCI) 成人认知功能的 Cogstate 电池。 使用的测试是 D-KEFS：TrailMaking A 和 B、Verbal Fluency Test 和 Color-Word Interference Test。 WAIS-IV：编码、符号搜索、数字跨度和算术。 BVMT-R：延迟回忆和全面学习。 最后是 RAVLT：延迟回忆和全面学习。

调查问卷：SF36v2、WHO-5 幸福指数、症状调查问卷、关于背景信息、药物和饮食以及 HPQ28 的一般调查问卷。

生物化学：离子钙、PTH、磷酸盐、镁、eGFR、肌酐、高敏 CRP、25-羟基维生素 D、骨化三醇和白细胞计数。 神经炎症和全身炎症标志物（促炎细胞因子）和 24 小时尿液。

统计分析计划：将使用连续变量的学生 T 检验和分类变量的 Pearsons X^2 检验来检查组差异。 将使用具有皮质厚度、白质高强度负荷的顶点特定一般线性模型在每个表面顶点计算患者和对照之间灌注参数差异的统计图（（WMHL）以全脑体积的白质高信号体积百分比给出）） 、年龄和性别作为协变量。 研究人员将添加皮质厚度作为协变量，以解释皮质厚度对灌注测量的任何系统影响，例如部分体积效应。 所有统计图将以 p=0.05（未校正和校正）为阈值。 MRI 扫描的所有统计测试均使用 R 版本 3.2.2 进行 （R 统计计算基金会）和 SPM12（Wellcome 神经成像信托中心）在 Matlab R2016a (MathWorks Inc) 上运行。 其他统计测试将由 SPSS 24（IBM，美国）进行 样本量的理由：在 Eskildsen 等人之前的研究中。基于对比增强 MRI 的方法已应用于 18 名患有阿尔茨海默病或 MCI 的患者，与 19 名没有心血管危险因素的年龄匹配的健康对照相比，它表明毛细血管功能障碍的程度与他们的认知障碍相关。 研究人员在另一个与阿尔茨海默病患者队列中发现了类似的相关性，并且最近检测到与对照组相比，迟发性抑郁症患者的毛细血管功能障碍。 考虑到上述结果和队列的大小，研究人员估计我们的样本量足以显示神经心理学评估测量的认知障碍与毛细血管传输时间异质性之间是否存在相关性。

安全和种族评估：研究人员将遵循有关对比增强 MRI 扫描的标准操作程序。 外周静脉导管将用于 PET 示踪剂和 MRI 造影剂的给药。 它会导致轻微的局部疼痛和血肿。 感染的风险可以忽略不计。 没有与 MRI 相关的已知风险（无论是短期还是长期）。 使用钆螯合物 (Gd) 造影剂。 含钆 (Gd) 的 MRI 造影剂的标准剂量为 0.1 mmol/kg，但在本研究中将使用高达 0.3 mmol/kg。

观点：如果成功且研究结果为提高对 HypoPT 认知症状的理解提供了基础，则应考虑进一步研究 PTH 替代疗法对研究指标的影响。 未来的项目可能会在注射 PTH 前后进行 MRI 扫描，以确定是否可以检测到毛细血管传输时间异质性的变化。