Qualité de vie et fonction cognitive chez les patients atteints d'hypoparathyroïdie (MR-hypoPT)

L'hypoparathyroïdie (HypoPT) est une maladie caractérisée par une production insuffisante d'hormone parathyroïdienne (PTH) par les glandes parathyroïdes, entraînant une hypocalcémie. La forme la plus courante est l'hypoPT post-chirurgicale due à une chirurgie du cou entraînant l'ablation ou l'endommagement des glandes parathyroïdes. L'hypoPT postchirurgicale a une prévalence de 22/100 000 habitants au Danemark. L'hypoPT non chirurgicale est le plus souvent causée par des mutations dans différents gènes ou sur une base auto-immune, la prévalence de l'hypoPT non chirurgicale est de 2,3/100 000 habitants au Danemark. Si la mutation du gène se trouve dans le gène GNAS ou en amont du locus du complexe GNAS, elle provoque une pseudo-hypoPT (PHP), qui se caractérise par une résistance de l'organe cible à la PTH, entraînant également une hypocalcémie et une hyperphosphatémie comme dans l'hypoPT post- et non chirurgicale, mais dans ce cas cas avec des niveaux élevés ou normaux de PTH plasmatique. PHP est une maladie très rare avec une prévalence de 1/100 000 habitants au Danemark.

D'autres et les chercheurs ont déjà montré que l'hypoPT et/ou l'hypocalcémie peuvent affecter la qualité de vie (QoL). Dans la plupart des cas, les symptômes et les signes graves ont diminué ou disparu lorsque les taux de calcium plasmatique sont revenus à la normale, mais comme certaines des études mentionnées ci-dessus l'ont montré, la qualité de vie réduite est toujours présente malgré des taux de calcium normaux. Les symptômes sont décrits comme une déficience cognitive mineure (MCI), avec confusion, oubli et manque de concentration et de clarté mentale. Une autre découverte importante chez certains des patients atteints d'HypoPT est la calcification des ganglions de la base, comme décrit dans plusieurs rapports de cas, la connaissance de l'origine et de l'importance de celles-ci est jusqu'à présent limitée. Les patients atteints de PHP ont déjà été décrits comme ayant un risque plus élevé de calcifications du cristallin et de calcifications sous-cutanées, et pourraient donc également présenter un risque plus élevé de calcifications dans le cerveau.

On pense traditionnellement que la disponibilité de l'oxygène dans le tissu cérébral dépend du débit sanguin cérébral régional (CBF). En conséquence, l'oxygénation du cerveau ne devrait altérer la fonction cérébrale que dans les cas où le CBF est réduit de manière critique, l'ischémie cérébrale. Ce paradigme s'est récemment révélé erroné : alors que le CBF détermine l'apport d'oxygène, la distribution microscopique des flux sanguins à travers le lit capillaire détermine la mesure dans laquelle cet oxygène peut être extrait par les tissus. En fait, les modèles de flux capillaires peuvent devenir si perturbés que les besoins métaboliques de la fonction cérébrale et de la survie ne peuvent plus être satisfaits - bien que le CBF reste discret. Le dysfonctionnement capillaire désigne cette source négligée d'hypoxie : un état dans lequel les schémas de flux capillaire ne peuvent pas s'homogénéiser, entraînant une hypoxie tissulaire, un stress oxydatif, une inflammation locale et - si elle est grave - une neurodégénérescence à long terme. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les symptômes des patients hypoPT représentent divers degrés de dysfonctionnement capillaire, qui interfèrent avec leur fonction cérébrale.

Le but de l'étude est d'étudier si les patients hypoPT sont affectés par un dysfonctionnement capillaire, une condition dans laquelle les perturbations du flux capillaire interfèrent avec l'oxygénation du cerveau.

L'hypothèse découle des découvertes selon lesquelles des calcifications cérébrales similaires à celles trouvées dans l'HypoPT sont observées dans la calcification familiale idiopathique des noyaux gris centraux (IBGC), qui est une maladie des péricytes cérébraux. Les péricytes sont localisés dans la membrane basale des capillaires, où ils maintiennent la fonction de barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et - en interaction étroite avec les cellules endothéliales - l'intégrité de la membrane basale et de la paroi capillaire. Ils sont contractiles et participent à la régulation du flux sanguin. Ils contrôlent le trafic des cellules immunitaires à travers la paroi vasculaire et possèdent des fonctions de cellules souches/progénitrices. En tant que tels, ils jouent un rôle clé dans la réparation des tissus, la cicatrisation et la fibrose, et avec les cellules endothéliales, ils ont apparemment le potentiel de devenir des cellules formant des os.

Les péricytes (désormais appelés « cellules murales ») sont caractérisés par plusieurs protéines membranaires, dont l'une (SLC9A3R1 - famille de porteurs de solutés 9, isoforme A3, facteur de régulation 1, également appelée EBP50, NHERF) se lie au récepteur de l'hormone parathyroïdienne 1 ( PTH1R) d'une part, et au récepteur β (PDGFβ) du facteur de croissance dérivé du plasma (PDGFβ) d'autre part, potentialisant son activité. Le rôle physiologique de ces récepteurs est mal connu. Des récepteurs de la PTH et de la protéine liée à l'hormone parathyroïdienne (PTH-rP) ont été observés dans les péricytes et les cellules musculaires lisses de divers types de tissus, tandis que la PTH-rP est exprimée dans l'endothélium, agissant comme un vasodilatateur. Il y a donc des raisons de croire que la fonction des péricytes capillaires - et donc les schémas d'écoulement capillaire - pourrait être altérée dans l'HypoPT.

Les chercheurs ont développé une méthode basée sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré pour détecter les perturbations des schémas de flux microvasculaires dans le cerveau humain et ont démontré que la connaissance de ces schémas de flux - indexée par l'hétérogénéité du temps de transit capillaire (CTH) - nous permettent de mieux prédire l'efficacité de l'extraction de l'oxygène telle que déterminée par une tomographie par émission de positrons (TEP) de référence. Les chercheurs ont maintenant trouvé des schémas de flux microvasculaires anormaux chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) ou de troubles cognitifs légers (MCI) par rapport à des témoins sains et appariés selon l'âge sans facteurs de risque cardiovasculaire, et ont démontré que le degré de dysfonctionnement capillaire était corrélé à leur trouble cognitif. . Les chercheurs ont trouvé une corrélation similaire dans une autre cohorte de patients atteints de MA et ont récemment détecté un dysfonctionnement capillaire chez des patients souffrant de dépression tardive par rapport aux témoins. Compte tenu de ces résultats et de la similitude entre la symptomatologie de l'hypoPT et la dépression, les chercheurs proposent maintenant d'appliquer notre méthode d'IRM aux patients hypoPT et aux témoins appariés selon l'âge et le sexe pour examiner si un dysfonctionnement capillaire peut être détecté et si la gravité des symptômes à travers patients est en corrélation avec le degré de dysfonctionnement capillaire dans certaines régions du cerveau.

L'objectif est d'étudier la fonction cognitive chez les patients atteints de post-chirurgie, non chirurgicale et pseudoHypoPT par des évaluations neuropsychologiques et IRM. La méthode basée sur l'IRM à contraste amélioré sera appliquée aux patients hypoPT et aux témoins appariés selon l'âge et le sexe pour examiner si un dysfonctionnement capillaire peut être détecté et si la gravité des symptômes chez les patients est corrélée au degré de dysfonctionnement capillaire dans certaines régions du cerveau.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les symptômes des patients hypoPT représentent divers degrés de dysfonctionnement capillaire, qui interfèrent avec leur fonction cérébrale.

Méthodes :

IRM : les enquêteurs prévoient d'acquérir les séquences IRM suivantes :

1. L'IRM de perfusion de contraste de susceptibilité dynamique sera appliquée pour la mesure de la fonction capillaire et du débit et du volume sanguins régionaux tels qu'estimés par notre approche paramétrique.
2. Pour une caractérisation plus poussée de la microcirculation, une IRM fonctionnelle à l'état de repos sera acquise. Cette séquence peut être acquise en combinaison avec le balayage de perfusion et nécessite donc très peu de temps de balayage supplémentaire.
3. Des images FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) seront acquises pour l'estimation des hyperintensités de la matière blanche (WMH) et d'éventuels infarctus ou lacunes sous-corticaux.
4. Une séquence d'imagerie d'aplatissement à diffusion rapide (DKI) sera appliquée pour l'estimation de l'intégrité microstructurale de la matière grise et blanche (par ex. densité de dendrites et intégrité des voies de la substance blanche).
5. L'IRM pondérée en T1 sera utilisée pour une caractérisation morphologique précise des structures cérébrales, telles que l'hippocampe, les ganglions de la base, le cortex et les voies majeures. De plus, les images haute résolution permettent une cartographie précise des données fonctionnelles (perfusion, IRMf, DKI).

Tests neuropsychologiques (NPT) : La batterie de tests neuropsychologiques standard se compose de tests validés pour évaluer les domaines cognitifs, notamment la mémoire verbale et visuelle, l'attention, le langage, le fonctionnement visuospatial et exécutif.

Batteries cognitives : batterie Cogstate pour évaluer la fonction cognitive chez les adultes atteints de troubles cognitifs légers (MCI). Les tests utilisés sont D-KEFS : TrailMaking A et B, Verbal Fluency Test et Color-Word Interference Test. Le WAIS-IV : codage, recherche de symboles, étendue de chiffres et arithmétique. Le BVMT-R : rappel différé et apprentissage total. Enfin le RAVLT : rappel différé et apprentissage total.

Questionnaires : SF36v2, indice de bien-être OMS-5, questionnaire sur les symptômes et un questionnaire général sur les informations générales, les médicaments et l'alimentation, et HPQ28.

Biochimie : Calcium ionisé, PTH, phosphate, magnésium, eGFR, créatinine, CRP hautement sensible, 25-hydroxyvitamine D, calcitriol et numération des globules blancs. Neuroinflammation et marqueurs inflammatoires systémiques (cytokines pro-inflammatoires) et urine de 24 heures.

Plan d'analyse statistique : La différence entre les groupes sera examinée à l'aide du test T de Student pour les variables continues et du test Pearsons X^2 pour les variables catégorielles. Des cartes statistiques des différences dans les paramètres de perfusion entre les patients et les témoins seront calculées à chaque sommet de surface à l'aide d'un modèle linéaire général spécifique au sommet avec l'épaisseur corticale, la charge d'hyperintensité de la substance blanche ((WMHL) donné en pourcentage des hyperintensités de la substance blanche volume du volume du cerveau entier)) , l'âge et le sexe comme covariables. Les enquêteurs ajouteront l'épaisseur corticale comme covariable pour tenir compte de tout effet systématique de l'épaisseur corticale sur les mesures de perfusion, tels que les effets de volume partiel. Toutes les cartes statistiques seront seuillées à p=0,05 (non corrigées et corrigées). Tous les tests statistiques pour les examens IRM sont effectués à l'aide de R version 3.2.2 (The R Foundation for Statistical Computing) et SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging) fonctionnant sur Matlab R2016a (MathWorks Inc). Un autre test statistique sera effectué par SPSS 24 (IBM, USA) Justification de la taille de l'échantillon : Dans une étude précédente d'Eskildsen et al. la méthode basée sur l'IRM à contraste amélioré a été appliquée à 18 patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou de MCI par rapport à 19 témoins sains et appariés selon l'âge sans facteurs de risque cardiovasculaire et a démontré que le degré de dysfonctionnement capillaire était corrélé à leur déficience cognitive. Les chercheurs ont trouvé une corrélation similaire dans une autre cohorte de patients atteints de la maladie d'Alzheimer et ont récemment détecté un dysfonctionnement capillaire chez des patients souffrant de dépression tardive par rapport aux témoins. En prenant en compte les résultats mentionnés ci-dessus et la taille des cohortes, les enquêteurs ont estimé que la taille de notre échantillon est suffisante pour montrer s'il existe une corrélation entre les troubles cognitifs mesurés par l'évaluation neuropsychologique et l'hétérogénéité du temps de transit capillaire.

Évaluations de sécurité et ethniques : les enquêteurs suivront les procédures opératoires standard concernant les IRM à contraste amélioré. Un cathéter veineux périphérique sera utilisé pour l'administration de traceurs TEP et de contraste IRM. Il peut en résulter une légère douleur locale et un hématome. Le risque d'infection est négligeable. Il n'y a pas de risques connus (ni à court ni à long terme) liés à l'IRM. Le contraste gadolinium-chélate (Gd) est utilisé. La dose standard de produit de contraste IRM contenant du gadolinium (Gd) est de 0,1 mmol/kg, mais dans cette étude, elle sera utilisée jusqu'à 0,3 mmol/kg.

Perspectives : Si les résultats de l'étude sont fructueux et fournissent une base pour une meilleure compréhension des symptômes cognitifs dans l'HypoPT, d'autres enquêtes sur les effets de la thérapie de remplacement de la PTH sur les indices étudiés devraient être envisagées. Un futur projet pourrait consister à effectuer l'examen IRM avant et après l'injection de PTH pour déterminer si un changement dans l'hétérogénéité du temps de transit capillaire pourrait être détecté.