Életminőség és kognitív funkciók hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél (MR-hypoPT)

A hypoparathyreosis (HypoPT) olyan betegség, amelyben a mellékpajzsmirigyek nem termelik megfelelően a mellékpajzsmirigy hormont (PTH), ami hipokalcémiához vezet. A leggyakoribb forma a műtét utáni HypoPT, amely nyaki műtét miatt eltávolított vagy károsodott mellékpajzsmirigyet eredményez. A műtét utáni HypoPT prevalenciája Dániában 22/100 000 lakos. A nem sebészeti HypoPT-t leggyakrabban különböző gének mutációi okozzák, vagy autoimmun alapon, a nem sebészeti HypoPT prevalenciája Dániában 2,3/100 000 lakos. Ha a génmutáció a GNAS génen belül vagy a GNAS komplex lókusz előtt van, akkor PseudoHypoPT-t (PHP) okoz, amelyet a célszerv PTH-val szembeni rezisztenciája jellemez, ami szintén hypocalcaemiát és hyperphosphataemiát eredményez, mint a műtét utáni és nem műtéti HypoPT esetében, de ebben magas vagy normál plazma PTH-szint esetén. A PHP egy nagyon ritka betegség, amelynek prevalenciája 1/100 000 lakos Dániában.

Mások és a kutatók korábban kimutatták, hogy a HypoPT és/vagy a hypocalcaemia befolyásolhatja az életminőséget (QoL). A legtöbb esetben a súlyos tünetek és leletek enyhültek vagy eltűntek, amikor a plazma kalciumszintje visszaállt a normális szintre, de amint azt a fent említett vizsgálatok némelyike ​​kimutatta, a csökkent életminőség a normál kalciumszint ellenére továbbra is fennáll. A tüneteket kisebb kognitív károsodásként (MCI) írják le, zavartsággal, feledékenységgel, valamint a fókusz és a mentális tisztaság hiányával. A HypoPT-ben szenvedő betegek egy részének másik fontos megállapítása a bazális ganglionok meszesedése, amint azt több esetismertetés is leírta, ezek eredetéről és jelentőségéről egyelőre korlátozottak az ismeretek. Korábban leírták, hogy a PHP-ben szenvedő betegeknél nagyobb a lencse és a bőr alatti meszesedés kockázata, és ezért az agyban is nagyobb a meszesedés kockázata.

Az agyszövet oxigénellátottsága hagyományosan a regionális agyi véráramlástól (CBF) függ. Ennek megfelelően az agy oxigénellátása várhatóan csak olyan esetekben rontja az agyműködést, amikor a CBF kritikusan csökken, azaz agyi ischaemia. A közelmúltban kiderült, hogy ez a paradigma hibás: míg a CBF határozza meg az oxigénellátást, a kapilláriságyon áthaladó vér mikroszkopikus eloszlása ​​határozza meg, hogy ezt az oxigént a szövet milyen mértékben tudja kivonni. Valójában a kapilláris áramlási minták annyira megzavarodhatnak, hogy az agyműködéshez és a túléléshez szükséges anyagcsere-szükségleteket már nem lehet kielégíteni – bár a CBF továbbra is feltűnő. A kapilláris diszfunkció a hipoxia ezen figyelmen kívül hagyott forrása: olyan állapot, amelyben a kapilláris áramlási minták nem tudnak homogenizálódni, ami szöveti hipoxiát, oxidatív stresszt, helyi gyulladást és - ha súlyos - hosszú távú neurodegenerációt okoz. A kutatók azt feltételezik, hogy a HypoPT-betegek tünetei a kapillárisok különböző fokú diszfunkcióját jelentik, ami zavarja az agyműködésüket.

A vizsgálat célja annak vizsgálata, hogy a HypoPT betegeket érinti-e a kapilláris diszfunkció, amely állapot, amelyben a kapilláris áramlási zavarok megzavarják az agy oxigénellátását.

A hipotézis abból a megállapításból származik, hogy a HypoPT-ben találthoz hasonló agyi meszesedés figyelhető meg a familiáris idiopátiás bazális ganglion meszesedésben (IBGC), amely az agyi periciták betegsége. A periciták a kapillárisok alapmembránjában lokalizálódnak, ahol fenntartják a vér-agy gát (BBB) ​​funkcióját, és - szoros kölcsönhatásban az endothel sejtekkel - az alapmembrán és a kapillárisfal integritását. Összehúzódóak és részt vesznek a véráramlás szabályozásában. Szabályozzák az immunsejtek áramlását az érfalon keresztül, és ős/progenitor sejtfunkciókkal rendelkeznek. Mint ilyenek, kulcsszerepet játszanak a szövetek helyreállításában, a hegesedésben és a fibrózisban, és az endoteliális sejtekkel együtt láthatóan csontképző sejtekké válhatnak.

A pericitákat (ma „fali sejteknek” nevezik) számos membránfehérje jellemzi, amelyek közül az egyik (SLC9A3R1 – 9-es oldott anyag hordozócsalád, A3 izoforma, szabályozó faktor 1, más néven EBP50, NHERF) kötődik a mellékpajzsmirigyhormon 1 receptorhoz ( Egyrészt a PTH1R), másrészt a plazmából származó növekedési faktor (PDGF) receptor β (PDGFβ) felé, ami fokozza annak aktivitását. Ezeknek a receptoroknak a fiziológiai szerepe kevéssé ismert. A PTH és a parathormonhoz kapcsolódó fehérje (PTH-rP) receptorait a pericitákban és a különböző szövettípusok simaizomsejtjeiben egyaránt megfigyelték, míg a PTH-rP az endotéliumban expresszálódik, értágítóként működik. Ezért van okunk azt hinni, hogy a kapilláris periciták funkciója - és ezáltal a kapilláris áramlási minták - megváltozhat a HypoPT-ben.

A kutatók kontrasztanyagos, mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) alapuló módszert fejlesztettek ki az emberi agy mikrovaszkuláris áramlási mintáinak zavarainak kimutatására, és bebizonyították, hogy ezen áramlási minták ismerete - a kapilláris tranzitidő heterogenitásával (CTH) indexelve - lehetővé teszi számunkra, hogy jobban megjósoljuk az oxigénkivonás hatékonyságát, amelyet egy aranystandard pozitronemissziós tomográfia (PET) határoz meg. A kutatók abnormális mikrovaszkuláris áramlási mintákat találtak Alzheimer-kórban (AD) vagy enyhe kognitív károsodásban (MCI) szenvedő betegeknél, összehasonlítva az egészséges, életkornak megfelelő, kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel nem rendelkező kontrollokkal, és kimutatták, hogy a kapilláris diszfunkció mértéke korrelál a kognitív károsodásukkal. . A kutatók hasonló korrelációt találtak egy másik AD-beteg kohorszban, és legutóbb kapilláris diszfunkciót észleltek késői depresszióban szenvedő betegeknél a kontrollokhoz képest. Tekintettel ezekre az eredményekre, valamint a HypoPT és a depresszió szimptomatológiája közötti hasonlóságra, a kutatók most azt javasolják, hogy az MRI-módszerünket alkalmazzuk a HypoPT-betegeken, valamint az életkor és nem szerinti kontrollokon, hogy megvizsgálják, kimutatható-e a kapilláris diszfunkció, és hogy a tünetek súlyossága betegeknél korrelál bizonyos agyi régiók kapilláris diszfunkciójának mértékével.

A cél a műtét utáni, nem műtéti és pszeudoHypoPT-ben szenvedő betegek kognitív funkcióinak vizsgálata neuropszichológiai értékeléssel és MRI-vel. A kontrasztanyagos MRI-alapú módszert HypoPT-betegeken, valamint életkor és nem szerinti kontrollokon alkalmazzák annak vizsgálatára, hogy kimutatható-e a kapilláris diszfunkció, és hogy a tünetek súlyossága a betegek között korrelál-e bizonyos agyi régiókban a kapilláris diszfunkció mértékével.

A kutatók azt feltételezik, hogy a HypoPT-betegek tünetei a kapillárisok különböző fokú diszfunkcióját jelentik, ami zavarja az agyműködésüket.

Mód:

MRI-vizsgálatok: A nyomozók a következő MRI-szekvenciákat tervezik megszerezni:

1. Dinamikus érzékenységi kontraszt perfúziós MRI-t alkalmazunk a kapilláris funkció és a regionális véráramlás és térfogat mérésére, a paraméteres megközelítésünkkel becsülve.
2. A mikrokeringés további jellemzésére nyugalmi állapotú funkcionális MRI-t készítünk. Ez a szekvencia a perfúziós szkenneléssel kombinálva is megszerezhető, és így nagyon kevés extra szkennelési időt igényel.
3. Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) képeket készítenek a fehérállomány-hiperintenzitás (WMH) és a lehetséges szubkortikális infarktusok vagy lacunák becsléséhez.
4. Gyors diffúziós kurtosis képalkotó (DKI) szekvenciát alkalmazunk a szürke- és fehérállomány mikroszerkezeti integritásának becslésére (pl. dendritsűrűség és a fehérállomány traktus integritása).
5. A T1 súlyozott MRI-t az agyi struktúrák, például a hippocampus, a bazális ganglionok, a kéreg és a főbb traktusok pontos morfológiai jellemzésére fogják használni. Ezenkívül a nagy felbontású képek lehetővé teszik a funkcionális adatok (perfúzió, fMRI, DKI) pontos feltérképezését.

Neuropszichológiai tesztelés (NPT): A standard neuropszichológiai tesztelem validált tesztekből áll, amelyek értékelik a kognitív területeket, beleértve a verbális és vizuális memóriát, a figyelmet, a nyelvet, a térbeli és a végrehajtó működést.

Kognitív elemek: Cogstate akkumulátor enyhe kognitív károsodásban (MCI) szenvedő felnőttek kognitív funkcióinak értékelésére. A használt tesztek a D-KEFS: TrailMaking A és B, Verbális Fluency Test és Color-Word Interference Test. A WAIS-IV: Kódolás, Szimbólumkeresés, Számjegytartomány és Aritmetika. A BVMT-R: késleltetett felidézés és teljes tanulás. Végül a RAVLT: késleltetett felidézés és teljes tanulás.

Kérdőívek: SF36v2, WHO-5 jólléti index, Tünet kérdőív, valamint egy általános kérdőív a háttérinformációkról, a gyógyszeres kezelésről és az étrendről, valamint a HPQ28-ról.

Biokémia: Ionizált kalcium, PTH, foszfát, magnézium, eGFR, kreatinin, nagy érzékenységű CRP, 25-hidroxi-D-vitamin, kalcitriol és fehérvérsejtszám. Neurogyulladás és szisztémás gyulladásos markerek (gyulladást elősegítő citokinek) és 24 órás vizelet.

Statisztikai elemzési terv: A csoportkülönbséget a hallgatói T-teszttel vizsgáljuk a folytonos változók esetében, és a Pearsons X^2 tesztet a kategorikus változók esetében. A betegek és a kontrollok közötti perfúziós paraméterek közötti különbségek statisztikai térképeit minden felszíni csúcson kiszámítják egy csúcsspecifikus általános lineáris modell segítségével, a kéreg vastagságával, a fehérállomány hiperintenzitási terhelésével ((WMHL) a fehérállomány hiperintenzitása százalékában adva meg a teljes agytérfogat térfogatához). , életkor és nem kovariánsként. A kutatók hozzáadják a kéreg vastagságát kovariánsként, hogy figyelembe vegyék a kéreg vastagságának a perfúziós mérésekre gyakorolt ​​szisztematikus hatását, például a részleges térfogathatásokat. Minden statisztikai térkép küszöbértéke p=0,05 (javítatlan és javított). Az MRI-vizsgálatok összes statisztikai tesztje az R 3.2.2-es verziójával történik (The R Foundation for Statistical Computing) és SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging), amely Matlab R2016a-n (MathWorks Inc.) fut. A többi statisztikai tesztet az SPSS 24 (IBM, USA) végzi el. A minta méretének indoklása: Eskildsen és munkatársai egy korábbi tanulmányában. A kontrasztanyagos MRI alapú módszert 18 Alzheimer-kórban vagy MCI-ben szenvedő betegnél alkalmazták, míg 19 egészséges, korosztályos, kardiovaszkuláris rizikófaktorok nélküli kontrollcsoportnál kimutatták, hogy a kapilláris diszfunkció mértéke korrelált kognitív károsodásukkal. A kutatók hasonló korrelációt találtak egy másik Alzheimer-kórban szenvedő betegcsoportban, és legutóbb a késői depresszióban szenvedő betegeknél észleltek kapilláris diszfunkciót a kontrollokhoz képest. A fenti eredményeket és a kohorszok méretét figyelembe véve a kutatók úgy becsülték, hogy a mintánk nagysága elegendő annak bizonyítására, hogy van-e összefüggés a neuropszichológiai értékeléssel mért kognitív károsodás és a kapilláris tranzitidő heterogenitása között.

Biztonsági és etnikai értékelések: A vizsgálók a kontrasztanyagos MRI-vizsgálatokra vonatkozó szabványos működési eljárásokat követik. Perifériás vénás katétert fognak használni a PET nyomjelzők és az MRI kontraszt beadására. Enyhe helyi fájdalmat és hematómát okozhat. A fertőzés veszélye elhanyagolható. Az MRI-vel kapcsolatban nincsenek ismert kockázatok (sem rövid, sem hosszú távú). Gadolínium-kelát (Gd) kontrasztot használnak. A gadolínium (Gd) tartalmú MRI-kontraszt standard dózisa 0,1 mmol/kg, de ebben a vizsgálatban legfeljebb 0,3 mmol/kg-ot alkalmaznak.

Perspektívák: Ha a sikeres és a vizsgálati eredmények alapot adnak a HypoPT kognitív tüneteinek jobb megértéséhez, meg kell fontolni további vizsgálatokat a PTH-pótló terápia által a vizsgált indexekre gyakorolt ​​​​hatással kapcsolatban. Egy jövőbeli projekt lehet a PTH injekció beadása előtt és után végzett MRI-vizsgálat annak megállapítására, hogy kimutatható-e változás a kapilláris tranzitidő heterogenitásában.