KvL en cognitieve functie bij patiënten met hypoparathyreoïdie (MR-hypoPT)

Hypoparathyreoïdie (HypoPT) is een ziekte waarbij onvoldoende productie van bijschildklierhormoon (PTH) door de bijschildklieren ontstaat, wat leidt tot hypocalciëmie. De meest voorkomende vorm is postoperatieve HypoPT als gevolg van een halsoperatie die resulteert in verwijderde of beschadigde bijschildklieren. Postoperatieve HypoPT heeft een prevalentie van 22/100.000 inwoners in Denemarken. Niet-chirurgische HypoPT wordt meestal veroorzaakt door mutaties in verschillende genen of op auto-immuunbasis. De prevalentie van niet-chirurgische HypoPT is 2,3/100.000 inwoners in Denemarken. Als de genmutatie zich binnen het GNAS-gen of stroomopwaarts van de GNAS-complexlocus bevindt, veroorzaakt dit PseudoHypoPT (PHP), dat wordt gekenmerkt door resistentie van het doelorgaan tegen PTH, wat ook resulteert in hypocalciëmie en hyperfosfatemie, zoals bij post- en niet-chirurgische HypoPT, maar in deze geval met hoge of normale niveaus van plasma-PTH. PHP is een zeer zeldzame ziekte met een prevalentie van 1/100.000 inwoners in Denemarken.

Anderen en de onderzoekers hebben eerder aangetoond dat HypoPT en/of hypocalciëmie de kwaliteit van leven (QoL) kan beïnvloeden. In de meeste gevallen verminderden of verdwenen ernstige symptomen en bevindingen wanneer de plasmacalciumspiegels weer normaal werden, maar zoals sommige van de bovengenoemde onderzoeken hebben aangetoond, is de verminderde kwaliteit van leven nog steeds aanwezig ondanks normale calciumspiegels. Symptomen worden beschreven als kleine cognitieve stoornissen (MCI), met verwarring, vergeetachtigheid en gebrek aan focus en mentale helderheid. Een andere belangrijke bevinding bij sommige patiënten met HypoPT zijn verkalkingen van de basale ganglia, zoals beschreven in verschillende casusrapporten. De kennis van de oorsprong en het belang hiervan is tot nu toe beperkt. Van patiënten met PHP is eerder beschreven dat ze een hoger risico lopen op verkalkingen van de lens en onderhuidse verkalkingen, en lopen daarom mogelijk ook een hoger risico op verkalkingen in de hersenen.

Traditioneel wordt aangenomen dat de beschikbaarheid van zuurstof in hersenweefsel afhangt van de regionale cerebrale bloedstroom (CBF). Dienovereenkomstig wordt verwacht dat hersenoxygenatie alleen de hersenfunctie aantast in gevallen waarin CBF kritisch wordt verminderd, cerebrale ischemie. Dit paradigma bleek onlangs onjuist te zijn: terwijl CBF de zuurstoftoevoer bepaalt, bepaalt de microscopische verdeling van bloedstromen over het capillaire bed in hoeverre deze zuurstof door het weefsel kan worden onttrokken. In feite kunnen capillaire stroompatronen zo verstoord raken dat niet langer kan worden voldaan aan de metabolische behoeften van hersenfunctie en overleving - hoewel CBF onopvallend blijft. Capillaire disfunctie duidt op deze over het hoofd geziene bron van hypoxie: een toestand waarin capillaire stroompatronen niet kunnen homogeniseren, wat aanleiding geeft tot weefselhypoxie, oxidatieve stress, lokale ontsteking en - indien ernstig - langdurige neurodegeneratie. De onderzoekers veronderstellen dat de symptomen van HypoPT-patiënten verschillende gradaties van capillaire disfunctie vertegenwoordigen, die hun hersenfunctie verstoren.

Het doel van de studie is om te onderzoeken of HypoPT-patiënten last hebben van capillaire disfunctie, een aandoening waarbij verstoringen van de capillaire stroom de zuurstofvoorziening van de hersenen verstoren.

De hypothese is afgeleid van bevindingen dat cerebrale calcificaties vergelijkbaar met die gevonden in HypoPT worden waargenomen bij familiaire idiopathische basale ganglia-calcificatie (IBGC), een ziekte van cerebrale pericyten. Pericyten zijn gelokaliseerd in het basismembraan van capillairen, waar ze de functie van de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​behouden en - in nauwe interactie met endotheelcellen - de integriteit van het basaalmembraan en de capillaire wand behouden. Ze zijn contractiel en nemen deel aan de regulatie van de bloedstroom. Ze regelen de handel in immuuncellen door de vaatwand en bezitten functies van stamcellen/voorlopercellen. Als zodanig spelen ze een sleutelrol bij weefselherstel, littekens en fibrose, en samen met endotheelcellen lijken ze het potentieel te hebben om botvormende cellen te worden.

Pericytes (nu 'muurcellen' genoemd) worden gekenmerkt door verschillende membraaneiwitten, waarvan er één (SLC9A3R1 - solute carrier family 9, isoform A3, regulatorische factor 1, ook bekend als EBP50, NHERF) bindt aan parathyroïde hormoon 1-receptor ( PTH1R) aan de ene kant, en aan plasma-afgeleide groeifactor (PDGF) receptor β (PDGFβ) aan de andere kant, waardoor de activiteit ervan wordt versterkt. De fysiologische rol van deze receptoren is slecht begrepen. Receptoren voor PTH en bijschildklierhormoon-gerelateerd eiwit (PTH-rP) zijn waargenomen in zowel pericyten als gladde spiercellen van verschillende weefseltypen, terwijl PTH-rP tot expressie wordt gebracht in het endotheel en werkt als een vasodilatator. Er is dus reden om aan te nemen dat de functie van capillaire pericyten - en dus capillaire stromingspatronen - zou kunnen veranderen in HypoPT.

De onderzoekers hebben een op contrastversterkte, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gebaseerde methode ontwikkeld om verstoringen in microvasculaire stroompatronen in het menselijk brein te detecteren en hebben aangetoond dat kennis van deze stroompatronen - zoals geïndexeerd door de capillaire transittijdheterogeniteit (CTH) - stellen ons in staat om de werkzaamheid van zuurstofextractie beter te voorspellen, zoals bepaald door een gouden standaard positronemissietomografie (PET). De onderzoekers hebben nu abnormale microvasculaire stroompatronen gevonden bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) of milde cognitieve stoornissen (MCI) in vergelijking met gezonde controles van dezelfde leeftijd zonder cardiovasculaire risicofactoren, en toonden aan dat de mate van capillaire disfunctie correleerde met hun cognitieve stoornissen. . De onderzoekers vonden een vergelijkbare correlatie in een ander cohort van AD-patiënten, en recentelijk ontdekten ze capillaire disfunctie bij patiënten met een laat optredende depressie in vergelijking met controles. Met het oog op deze bevindingen en de gelijkenis tussen de symptomen van HypoPT en depressie, stellen de onderzoekers nu voor om onze MRI-methode toe te passen op HypoPT-patiënten en op leeftijd en geslacht gematchte controles om te onderzoeken of capillaire disfunctie kan worden opgespoord en of de ernst van de symptomen over de gehele linie kan worden vastgesteld. patiënten correleert met de mate van capillaire disfunctie in bepaalde hersengebieden.

Het doel is om de cognitieve functie te onderzoeken bij patiënten met postoperatieve, niet-chirurgische en pseudoHypoPT door middel van neuropsychologische beoordelingen en MRI. De op contrastversterkte MRI gebaseerde methode zal worden toegepast op HypoPT-patiënten en op leeftijd en geslacht gematchte controles om te onderzoeken of capillaire disfunctie kan worden gedetecteerd en of de ernst van de symptomen bij patiënten correleert met de mate van capillaire disfunctie in bepaalde hersengebieden.

De onderzoekers veronderstellen dat de symptomen van HypoPT-patiënten verschillende gradaties van capillaire disfunctie vertegenwoordigen, die hun hersenfunctie verstoren.

methoden:

MRI-scans: de onderzoekers zijn van plan de volgende MRI-sequenties te verkrijgen:

1. Dynamische susceptibiliteit contrast perfusie MRI zal worden toegepast voor het meten van capillaire functie en regionale bloedstroom en volume zoals geschat door onze parametrische benadering.
2. Voor verdere karakterisering van de microcirculatie zal functionele MRI in rusttoestand worden verkregen. Deze sequentie kan worden verkregen in combinatie met de perfusiescan en vereist dus zeer weinig extra scantijd.
3. Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR)-beelden zullen worden verkregen voor het schatten van hyperintensiteiten van witte stof (WMH) en mogelijke subcorticale infarcten of lacunes.
4. Een snelle diffusie kurtosis imaging (DKI) sequentie zal worden toegepast voor het schatten van de microstructurele integriteit van grijze en witte stof (bijv. dendrietdichtheid en integriteit van het wittestofkanaal).
5. T1-gewogen MRI zal worden gebruikt voor nauwkeurige morfologische karakterisering van cerebrale structuren, zoals de hippocampus, basale ganglia, cortex en grote tractus. Bovendien maken de hoge resolutiebeelden een nauwkeurige mapping mogelijk van de functionele gegevens (perfusie, fMRI, DKI).

Neuropsychologische tests (NPT): De standaard neuropsychologische testbatterij bestaat uit gevalideerde tests om cognitieve domeinen te beoordelen, waaronder verbaal en visueel geheugen, aandacht, taal, visueel-ruimtelijk en executief functioneren.

Cognitieve batterijen: Cogstate-batterij voor het beoordelen van de cognitieve functie bij volwassenen met milde cognitieve stoornissen (MCI). De gebruikte tests zijn D-KEFS: TrailMaking A en B, Verbal Fluency Test en Color-Word Interference Test. De WAIS-IV: Coderen, Symbolen zoeken, Cijferbereik en Rekenen. De BVMT-R: uitgestelde herinnering en totaal leren. Ten slotte de RAVLT: vertraagde herinnering en totaal leren.

Vragenlijsten: SF36v2, WHO-5 welzijnsindex, Symptoomvragenlijst en een algemene vragenlijst over achtergrondinformatie, medicatie en voeding, en HPQ28.

Biochemie: geïoniseerd calcium, PTH, fosfaat, magnesium, eGFR, creatinine, hooggevoelig CRP, 25-hydroxyvitamine D, calcitriol en aantal witte bloedcellen. Neuro-inflammatie en systemische ontstekingsmarkers (pro-inflammatoire cytokines) en 24-uurs urine.

Statistisch analyseplan: groepsverschillen worden onderzocht met behulp van de student T-test voor continue variabelen en Pearsons X ^ 2-test voor categorische variabelen. Statistische kaarten van verschillen in perfusieparameters tussen patiënten en controles zullen worden berekend op elk hoekpunt van het oppervlak met behulp van een hoekpuntspecifiek algemeen lineair model met corticale dikte, witte stof hyperintensiteitsbelasting ((WMHL) gegeven als percentage witte stof hyperintensiteiten volume van het gehele hersenvolume)) , leeftijd en geslacht als covariabelen. De onderzoekers voegen corticale dikte toe als covariabele om rekening te houden met eventuele systematische effecten van corticale dikte op de perfusiemetingen, zoals gedeeltelijke volume-effecten. Alle statistische kaarten worden gedrempeld op p=0,05 (ongecorrigeerd en gecorrigeerd). Alle statistische tests voor de MRI-scans worden uitgevoerd met behulp van R-versie 3.2.2 (The R Foundation for Statistical Computing) en SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging) draaiend op Matlab R2016a (MathWorks Inc). Andere statistische tests zullen worden uitgevoerd door SPSS 24 (IBM, VS). de op contrastversterkte MRI gebaseerde methode is toegepast op 18 patiënten met de ziekte van Alzheimer of MCI in vergelijking met 19 gezonde controles van dezelfde leeftijd zonder cardiovasculaire risicofactoren en het toonde aan dat de mate van capillaire disfunctie correleerde met hun cognitieve stoornissen. De onderzoekers vonden een vergelijkbare correlatie in een ander patiëntencohort met de ziekte van Alzheimer, en recentelijk ontdekten ze capillaire disfunctie bij patiënten met een laat optredende depressie in vergelijking met controles. Rekening houdend met de bovengenoemde resultaten en de grootte van de cohorten, hebben de onderzoekers geschat dat onze steekproefomvang voldoende is om aan te tonen of er een verband bestaat tussen cognitieve stoornissen gemeten door neuropsychologische beoordeling en heterogeniteit van de capillaire transittijd.

Veiligheid en etnische evaluaties: De onderzoekers volgen de standaardprocedures met betrekking tot contrastversterkte MRI-scans. Perifere veneuze katheter zal worden gebruikt voor toediening van PET-tracers en MRI-contrast. Het kan milde lokale pijn en een hematoom tot gevolg hebben. Het risico op infectie is verwaarloosbaar. Er zijn geen bekende risico's (noch op korte noch op lange termijn) in verband met MRI. Gadolinium-chelaat (Gd)-contrast wordt gebruikt. De standaarddosis van gadolinium (Gd)-bevattend MRI-contrast is 0,1 mmol/kg, maar in dit onderzoek zal tot 0,3 mmol/kg worden gebruikt.

Perspectieven: Als succesvolle en onderzoeksresultaten een basis vormen voor een beter begrip van cognitieve symptomen bij HypoPT, moet nader onderzoek naar de effecten van PTH-substitutietherapie op onderzochte indices worden overwogen. Een toekomstig project zou kunnen zijn het uitvoeren van de MRI-scan voor en na injectie van PTH om te bepalen of een verandering in de heterogeniteit van de capillaire transittijd kan worden gedetecteerd.