QoL og kognitiv funksjon hos pasienter med hypoparathyroidisme (MR-hypoPT)

Hypoparathyroidisme (HypoPT) er en sykdom med utilstrekkelig produksjon av biskjoldbruskkjertelhormon (PTH) fra biskjoldbruskkjertlene som fører til hypokalsemi. Den vanligste formen er postkirurgisk HypoPT på grunn av nakkekirurgi som resulterer i fjernede eller skadede biskjoldbruskkjertler. Postsurgical HypoPT har en prevalens på 22/100 000 innbyggere i Danmark. Ikke-kirurgisk HypoPT er oftest forårsaket av mutasjoner i ulike gener eller på autoimmun basis, prevalensen av ikke-kirurgisk HypoPT er 2,3/100 000 innbyggere i Danmark. Hvis genmutasjonen er innenfor GNAS-genet eller oppstrøms for GNAS-komplekslokuset, forårsaker den PseudoHypoPT (PHP), som er preget av målorganresistens mot PTH, som også resulterer i hypokalsemi og hyperfosfatemi som i post- og ikke-kirurgisk HypoPT, men i denne tilfelle med høye eller normale nivåer av plasma PTH. PHP er en svært sjelden sykdom med en prevalens på 1/100 000 innbyggere i Danmark.

Andre og etterforskerne har tidligere vist at HypoPT og/eller hypokalsemi kan påvirke livskvaliteten (QoL). I de fleste tilfeller avtok eller forsvant alvorlige symptomer og funn når kalsiumnivået i plasma gjenopprettes til det normale, men som noen av de ovennevnte studiene har vist, er redusert QoL fortsatt til stede til tross for normale kalsiumnivåer. Symptomer beskrives som mindre kognitiv svikt (MCI), med forvirring, glemsomhet og mangel på fokus og mental klarhet. Et annet viktig funn hos noen av pasientene med HypoPT er forkalkninger av basalgangliene som beskrevet i flere kasusrapporter, kunnskapen om opprinnelsen og betydningen av disse er så langt begrenset. Pasienter med PHP har tidligere blitt beskrevet å ha høyere risiko for forkalkninger av linsen og subkutane forkalkninger, og kan derfor også ha høyere risiko for forkalkninger i hjernen.

Oksygentilgjengeligheten i hjernevev antas tradisjonelt å avhenge av regional cerebral blodstrøm (CBF). Følgelig forventes hjerneoksygenering bare å svekke hjernefunksjonen i tilfeller der CBF er kritisk redusert, cerebral iskemi. Dette paradigmet ble nylig vist å være feil: Mens CBF bestemmer oksygentilførselen, bestemmer den mikroskopiske fordelingen av blod som strømmer over kapillærleiet i hvilken grad dette oksygenet kan trekkes ut av vevet. Faktisk kan kapillære strømningsmønstre bli så forstyrret at de metabolske behovene for hjernefunksjon og overlevelse ikke lenger kan dekkes - selv om CBF forblir upåfallende. Kapillær dysfunksjon betegner denne oversett kilden til hypoksi: En tilstand der kapillære strømningsmønstre ikke kan homogeniseres, noe som gir opphav til vevshypoksi, oksidativt stress, lokal betennelse og - hvis det er alvorlig - langvarig nevrodegenerasjon. Etterforskerne antar at symptomene til HypoPT-pasienter representerer ulike grader av kapillær dysfunksjon, som forstyrrer hjernens funksjon.

Hensikten med studien er å undersøke om HypoPT-pasienter er påvirket av kapillær dysfunksjon, en tilstand der kapillære strømningsforstyrrelser forstyrrer hjernens oksygenering.

Hypotesen stammer fra funn om at cerebrale forkalkninger som ligner på de som finnes i HypoPT, er observert i familiær idiopatisk basalganglia-forkalkning (IBGC), som er en sykdom i cerebrale pericytter. Pericytter er lokalisert i basalmembranen til kapillærene, hvor de opprettholder funksjonen av blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og - i nært samspill med endotelceller - basalmembranen og kapillærveggens integritet. De er kontraktile og deltar i blodstrømreguleringen. De kontrollerer handelen med immunceller på tvers av karveggen og har stam-/stamcellefunksjoner. Som sådan spiller de en nøkkelrolle i vevsreparasjon, arrdannelse og fibrose, og sammen med endotelceller har de tilsynelatende potensial til å bli beindannende celler.

Pericytter (nå referert til som 'muralceller') er preget av flere membranproteiner, hvorav ett (SLC9A3R1 - solute carrier family 9, isoform A3, regulatory factor 1, også kjent som EBP50, NHERF) binder seg til parathyroidhormon 1-reseptor ( PTH1R) på den ene siden, og til plasmaderivert vekstfaktor (PDGF) reseptor β (PDGFβ) på den andre, som potenserer dens aktivitet. Den fysiologiske rollen til disse reseptorene er dårlig forstått. Reseptorer for PTH og paratyreoideahormonrelatert protein (PTH-rP) er observert i både pericytter og glatte muskelceller av ulike vevstyper, mens PTH-rP uttrykkes i endotelet, og fungerer som en vasodilator. Det er derfor grunn til å tro at funksjonen til kapillære pericytter - og dermed kapillære strømningsmønstre - kan endres i HypoPT.

Etterforskerne har utviklet en kontrastforsterket, magnetisk resonansavbildning (MRI)-basert metode for å oppdage forstyrrelser i mikrovaskulære strømningsmønstre i den menneskelige hjernen og demonstrert at kunnskap om disse strømningsmønstrene - som indeksert av kapillær transittid-heterogenitet (CTH) - tillate oss å bedre forutsi oksygenekstraksjonseffektivitet som bestemt av en gullstandard positronemisjonstomografi (PET). Etterforskerne har nå funnet unormale mikrovaskulære strømningsmønstre hos pasienter med Alzheimers sykdom (AD) eller mild kognitiv svikt (MCI) sammenlignet med friske, alderstilpassede kontroller uten kardiovaskulære risikofaktorer, og demonstrert at graden av kapillær dysfunksjon korrelerte med deres kognitive svikt. . Forskerne fant en lignende korrelasjon i en annen AD-pasientkohort, og nylig oppdaget kapillær dysfunksjon hos pasienter med sent-depresjon sammenlignet med kontroller. I lys av disse funnene, og likheten mellom symptomatologien til HypoPT og depresjon, foreslår etterforskerne nå å bruke vår MR-metode på HypoPT-pasienter og alders- og kjønnsmatchede kontroller for å undersøke om kapillær dysfunksjon kan oppdages, og om symptomenes alvorlighetsgrad på tvers av pasienter korrelerer med graden av kapillær dysfunksjon i visse hjerneområder.

Målet er å undersøke den kognitive funksjonen hos pasienter med postkirurgisk, ikke-kirurgisk og pseudoHypoPT ved hjelp av nevropsykologiske vurderinger og MR. Den kontrastforsterkede MR-baserte metoden vil bli brukt på HypoPT-pasienter og alders- og kjønnstilpassede kontroller for å undersøke om kapillær dysfunksjon kan oppdages, og om alvorlighetsgraden av symptomer på tvers av pasienter korrelerer med graden av kapillær dysfunksjon i visse hjerneregioner.

Etterforskerne antar at symptomene til HypoPT-pasienter representerer ulike grader av kapillær dysfunksjon, som forstyrrer hjernens funksjon.

Metoder:

MR-skanninger: Etterforskerne planlegger å anskaffe følgende MR-sekvenser:

1. Dynamisk følsomhetskontrastperfusjons-MR vil bli brukt for måling av kapillærfunksjon og regional blodstrøm og volum som estimert ved vår parametriske tilnærming.
2. For ytterligere karakterisering av mikrosirkulasjonen vil funksjonell MR i hviletilstand bli anskaffet. Denne sekvensen kan innhentes i kombinasjon med perfusjonsskanningen og krever derfor svært lite ekstra skanningstid.
3. Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR)-bilder vil bli innhentet for estimering av hvit substans hyperintensitet (WMH) og mulige subkortikale infarkter eller lacunaer.
4. En rask diffusjonskurtosis imaging (DKI) sekvens vil bli brukt for å estimere mikrostrukturell integritet av grå og hvit substans (f.eks. dendritttetthet og integritet av hvit substans).
5. T1-vektet MR vil bli brukt for nøyaktig morfologisk karakterisering av cerebrale strukturer, slik som hippocampus, basalganglia, cortex og hovedkanaler. I tillegg muliggjør de høyoppløselige bildene nøyaktig kartlegging av funksjonelle data (perfusjon, fMRI, DKI).

Nevropsykologisk testing (NPT): Det standard nevropsykologiske testbatteriet består av validerte tester for å vurdere kognitive domener inkludert verbalt og visuelt minne, oppmerksomhet, språk, visuospatial og eksekutiv funksjon.

Kognitive batterier: Kogstatbatteri for vurdering av kognitiv funksjon hos voksne med mild kognitiv svikt (MCI). Testene som brukes er D-KEFS: TrailMaking A og B, Verbal Fluency Test og Color-Word Interference Test. WAIS-IV: Koding, symbolsøk, sifferspenn og aritmetikk. BVMT-R: forsinket tilbakekalling og total læring. Til slutt RAVLT: forsinket tilbakekalling og total læring.

Spørreskjema: SF36v2, WHO-5 velværeindeks, Symptom spørreskjema, og et generelt spørreskjema om bakgrunnsinformasjon, medisiner og kosthold, og HPQ28.

Biokjemi: Ionisert kalsium, PTH, fosfat, magnesium, eGFR, kreatinin, høysensitiv CRP, 25-hydroksyvitamin D, kalsitriol og antall hvite blodlegemer. Nevroinflammasjon og systemiske inflammatoriske markører (pro-inflammatoriske cytokiner) og 24-timers urin.

Statistisk analyseplan: Gruppeforskjell vil bli undersøkt ved hjelp av student T-test for kontinuerlige variabler og Pearsons X^2-test for kategoriske variabler. Statistiske kart over forskjeller i perfusjonsparametere mellom pasienter og kontroller vil bli beregnet ved hver overflatevertex ved bruk av en toppunktspesifikk generell lineær modell med kortikal tykkelse, hyperintensitetsbelastning for hvit substans ((WMHL) gitt som prosentvis hyperintensitet av hvit substans volum av hel hjernevolum)) , alder og kjønn som kovariater. Etterforskerne vil legge til kortikal tykkelse som kovariat for å ta hensyn til eventuelle systematiske effekter av kortikal tykkelse på perfusjonsmålingene, for eksempel partielle volumeffekter. Alle statistiske kart vil være terskelverdi til p=0,05 (ukorrigert og korrigert). Alle statistiske tester for MR-skanningene utføres med R versjon 3.2.2 (R Foundation for Statistical Computing) og SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging) som kjører på Matlab R2016a (MathWorks Inc). Annen statistisk test vil bli utført av SPSS 24 (IBM, USA) Begrunnelse for utvalgsstørrelse: I en tidligere studie av Eskildsen et al. den kontrastforsterkede MR-baserte metoden har blitt brukt på 18 pasienter med Alzheimers sykdom eller MCI sammenlignet med 19 friske, alderstilpassede kontroller uten kardiovaskulære risikofaktorer, og den viste at graden av kapillær dysfunksjon korrelerte med deres kognitive svekkelse. Etterforskerne fant en lignende korrelasjon i en annen pasientkohort med Alzheimers sykdom, og nylig oppdaget kapillær dysfunksjon hos pasienter med sent-depresjon sammenlignet med kontroller. Ved å ta de ovennevnte resultatene og størrelsene på kohortene i betraktning, har etterforskerne estimert at prøvestørrelsen vår er nok til å vise om det er en sammenheng mellom kognitiv svikt målt ved nevropsykologisk vurdering og heterogenitet av kapillær transittid.

Sikkerhet og etniske evalueringer: Etterforskerne vil følge standard operasjonsprosedyrer for kontrastforsterkede MR-skanninger. Perifert venekateter vil bli brukt for administrering av PET-sporstoffer og MR-kontrast. Det kan resultere i mild lokal smerte og et hematom. Risikoen for infeksjon er ubetydelig. Det er ingen kjente risikoer (verken kort- eller langsiktige) knyttet til MR. Gadolinium-chelat (Gd) kontrast brukes. Standarddosen av gadolinium (Gd)-holdig MR-kontrast er 0,1 mmol/kg, men i denne studien vil det bli brukt opp til 0,3 mmol/kg.

Perspektiver: Hvis vellykket og studiefunn gir grunnlag for forbedret forståelse av kognitive symptomer ved HypoPT, bør ytterligere undersøkelser av effekter av PTH-erstatningsterapi på undersøkte indekser vurderes. Et fremtidig prosjekt kan være å utføre MR-skanning før og etter injeksjon av PTH for å avgjøre om en endring i heterogenitet av kapillær transittid kunne oppdages.