QV e Função Cognitiva em Pacientes com Hipoparatireoidismo (MR-hypoPT)

O hipoparatireoidismo (HipoPT) é uma doença com produção inadequada de hormônio da paratireoide (PTH) pelas glândulas paratireoides, levando à hipocalcemia. A forma mais comum é o HipoPT pós-cirúrgico devido à cirurgia no pescoço, resultando em glândulas paratireoides removidas ou danificadas. O hipoPT pós-cirúrgico tem uma prevalência de 22/100.000 habitantes na Dinamarca. O HipoPT não cirúrgico é mais frequentemente causado por mutações em diferentes genes ou de forma autoimune, a prevalência do HipoPT não cirúrgico é de 2,3/100.000 habitantes na Dinamarca. Se a mutação do gene estiver dentro do gene GNAS ou a montante do locus do complexo GNAS, ela causa PseudoHypoPT (PHP), que é caracterizada pela resistência do órgão-alvo ao PTH, resultando também em hipocalcemia e hiperfosfatemia como no HipoPT pós e não cirúrgico, mas neste caso com níveis elevados ou normais de PTH plasmático. O PHP é uma doença muito rara com prevalência de 1/100.000 habitantes na Dinamarca.

Outros e os investigadores mostraram anteriormente que HipoPT e/ou hipocalcemia podem afetar a qualidade de vida (QoL). Na maioria dos casos, os sintomas e achados graves diminuíram ou desapareceram quando os níveis plasmáticos de cálcio foram restaurados ao normal, mas, como alguns dos estudos mencionados acima mostraram, a qualidade de vida reduzida ainda está presente, apesar dos níveis normais de cálcio. Os sintomas são descritos como comprometimento cognitivo menor (MCI), com confusão, esquecimento e falta de foco e clareza mental. Outro achado importante em alguns dos pacientes com HipoPT são as calcificações dos gânglios da base, conforme descrito em vários relatos de casos, o conhecimento da origem e importância destes é até agora limitado. Pacientes com PHP foram descritos anteriormente como tendo maior risco de calcificações do cristalino e calcificações subcutâneas e, portanto, também podem ter maior risco de calcificações no cérebro.

A disponibilidade de oxigênio no tecido cerebral é tradicionalmente considerada dependente do fluxo sanguíneo cerebral regional (CBF). Consequentemente, espera-se que a oxigenação cerebral prejudique a função cerebral apenas nos casos em que o FSC estiver criticamente reduzido, isquemia cerebral. Recentemente, foi demonstrado que esse paradigma está errado: enquanto o CBF determina o suprimento de oxigênio, a distribuição microscópica dos fluxos sanguíneos no leito capilar determina a extensão em que esse oxigênio pode ser extraído pelo tecido. Na verdade, os padrões de fluxo capilar podem se tornar tão perturbados que as necessidades metabólicas da função cerebral e da sobrevivência não podem mais ser atendidas - embora o CBF permaneça imperceptível. A disfunção capilar denota essa fonte negligenciada de hipóxia: um estado no qual os padrões de fluxo capilar não podem se homogeneizar, dando origem a hipóxia tecidual, estresse oxidativo, inflamação local e - se grave - neurodegeneração de longo prazo. Os investigadores levantam a hipótese de que os sintomas dos pacientes com hipoPT representam vários graus de disfunção capilar, que interferem na função cerebral.

O objetivo do estudo é investigar se os pacientes com hipoPT são afetados por disfunção capilar, uma condição na qual os distúrbios do fluxo capilar interferem na oxigenação cerebral.

A hipótese deriva dos achados de que calcificações cerebrais semelhantes às encontradas no HipoPT são observadas na calcificação idiopática familiar dos gânglios da base (IBGC), que é uma doença dos pericitos cerebrais. Os pericitos estão localizados na membrana basal dos capilares, onde mantêm a função da barreira hematoencefálica (BHE) e - em estreita interação com as células endoteliais - a integridade da membrana basal e da parede capilar. Eles são contráteis e participam da regulação do fluxo sanguíneo. Eles controlam o tráfego de células imunes através da parede do vaso e possuem funções de células-tronco/progenitoras. Como tal, eles desempenham um papel fundamental na reparação de tecidos, cicatrização e fibrose e, juntamente com as células endoteliais, aparentemente têm o potencial de se tornar células formadoras de osso.

Os pericitos (agora referidos como 'células murais') são caracterizados por várias proteínas de membrana, uma das quais (SLC9A3R1 - família de transportadores de soluto 9, isoforma A3, fator regulador 1, também conhecido como EBP50, NHERF) liga-se ao receptor do hormônio paratireóideo 1 ( PTH1R) por um lado, e ao receptor β (PDGFβ) do fator de crescimento derivado do plasma (PDGF), por outro, potencializando sua atividade. O papel fisiológico desses receptores é pouco compreendido. Receptores para PTH e proteína relacionada ao hormônio paratireoidiano (PTH-rP) foram observados tanto em pericitos quanto em células musculares lisas de vários tipos de tecidos, enquanto o PTH-rP é expresso no endotélio, atuando como um vasodilatador. Portanto, há motivos para acreditar que a função dos pericitos capilares - e, portanto, os padrões de fluxo capilar - pode ser alterada no HipoPT.

Os pesquisadores desenvolveram um método baseado em ressonância magnética (MRI) com contraste aprimorado para detectar distúrbios nos padrões de fluxo microvascular no cérebro humano e demonstraram que o conhecimento desses padrões de fluxo - conforme indexado pela heterogeneidade do tempo de trânsito capilar (CTH) - nos permite prever melhor a eficácia da extração de oxigênio, conforme determinado por uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) padrão-ouro. Os pesquisadores agora encontraram padrões anormais de fluxo microvascular em pacientes com doença de Alzheimer (AD) ou comprometimento cognitivo leve (MCI) em comparação com controles saudáveis, da mesma idade, sem fatores de risco cardiovascular, e demonstraram que o grau de disfunção capilar se correlacionava com seu comprometimento cognitivo . Os pesquisadores encontraram uma correlação semelhante em outra coorte de pacientes com DA e, mais recentemente, detectaram disfunção capilar em pacientes com depressão de início tardio em comparação com os controles. Tendo em vista esses achados e a semelhança entre a sintomatologia de hipoPT e depressão, os pesquisadores agora propõem aplicar nosso método de ressonância magnética a pacientes com hipoPT e controles pareados por idade e sexo para examinar se a disfunção capilar pode ser detectada e se a gravidade dos sintomas entre pacientes se correlaciona com o grau de disfunção capilar em certas regiões do cérebro.

O objetivo é investigar a função cognitiva em pacientes com pós-cirúrgico, não-cirúrgico e pseudo-hipoPT por meio de avaliações neuropsicológicas e ressonância magnética. O método baseado em ressonância magnética com contraste será aplicado a pacientes com hipoPT e controles pareados por idade e sexo para examinar se a disfunção capilar pode ser detectada e se a gravidade dos sintomas entre os pacientes se correlaciona com o grau de disfunção capilar em certas regiões do cérebro.

Os investigadores levantam a hipótese de que os sintomas dos pacientes com hipoPT representam vários graus de disfunção capilar, que interferem na função cerebral.

Métodos:

Exames de ressonância magnética: Os investigadores planejam adquirir as seguintes sequências de ressonância magnética:

1. A ressonância magnética de perfusão com contraste de suscetibilidade dinâmica será aplicada para medição da função capilar e fluxo e volume sanguíneo regional conforme estimado por nossa abordagem paramétrica.
2. Para melhor caracterização da microcirculação, será adquirida ressonância magnética funcional em estado de repouso. Essa sequência pode ser adquirida em combinação com a varredura de perfusão e, portanto, requer muito pouco tempo extra de varredura.
3. Imagens de recuperação de inversão atenuada por fluidos (FLAIR) serão adquiridas para estimativa de hiperintensidades de substância branca (WMH) e possíveis infartos ou lacunas subcorticais.
4. Uma sequência de imagens de curtose de difusão rápida (DKI) será aplicada para estimar a integridade microestrutural da substância cinzenta e branca (por exemplo, densidade dendrítica e integridade do trato da substância branca).
5. A RM ponderada em T1 será utilizada para caracterização morfológica precisa de estruturas cerebrais, como hipocampo, gânglios da base, córtex e grandes tratos. Além disso, as imagens de alta resolução permitem um mapeamento preciso dos dados funcionais (perfusão, fMRI, DKI).

Teste neuropsicológico (NPT): A bateria de testes neuropsicológicos padrão consiste em testes validados para avaliar domínios cognitivos, incluindo memória verbal e visual, atenção, linguagem, funcionamento visuoespacial e executivo.

Baterias cognitivas: bateria Cogstate para avaliação da função cognitiva em adultos com comprometimento cognitivo leve (MCI). Os testes utilizados são D-KEFS: TrailMaking A e B, Teste de Fluência Verbal e Teste de Interferência de Palavras e Cores. O WAIS-IV: Codificação, pesquisa de símbolos, intervalo de dígitos e aritmética. O BVMT-R: recordação atrasada e aprendizagem total. Por último, o RAVLT: recordação atrasada e aprendizagem total.

Questionários: SF36v2, índice de bem-estar da OMS-5, questionário de sintomas e um questionário geral sobre informações básicas, medicação e dieta e HPQ28.

Bioquímica: Cálcio ionizado, PTH, fosfato, magnésio, eGFR, creatinina, PCR altamente sensível, 25-hidroxivitamina D, calcitriol e contagem de glóbulos brancos. Neuroinflamação e marcadores inflamatórios sistêmicos (citocinas pró-inflamatórias) e urina de 24 horas.

Plano de Análise Estatística: A diferença de grupo será examinada usando o teste T de Student para variáveis ​​contínuas e o teste X^2 de Pearson para variáveis ​​categóricas. Mapas estatísticos de diferenças nos parâmetros de perfusão entre pacientes e controles serão calculados em cada vértice de superfície usando um modelo linear geral específico de vértice com espessura cortical, carga de hiperintensidade de substância branca ((WMHL) dado como porcentagem de volume de hiperintensidades de substância branca de volume cerebral total)) , idade e sexo como covariáveis. Os investigadores adicionarão a espessura cortical como covariável para contabilizar quaisquer efeitos sistemáticos da espessura cortical nas medições de perfusão, como efeitos de volume parcial. Todos os mapas estatísticos serão limitados em p=0,05 (não corrigidos e corrigidos). Todos os testes estatísticos para os exames de ressonância magnética são realizados usando R versão 3.2.2 (The R Foundation for Statistical Computing) e SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging) rodando em Matlab R2016a (MathWorks Inc). Outros testes estatísticos serão realizados pelo SPSS 24 (IBM, EUA) Justificativa do tamanho da amostra: Em estudo anterior de Eskildsen et al. o método baseado em ressonância magnética com contraste foi aplicado a 18 pacientes com doença de Alzheimer ou MCI em comparação com 19 controles saudáveis ​​pareados por idade sem fatores de risco cardiovascular e demonstrou que o grau de disfunção capilar está correlacionado com seu comprometimento cognitivo. Os pesquisadores encontraram uma correlação semelhante em outra coorte de pacientes com doença de Alzheimer e, mais recentemente, detectaram disfunção capilar em pacientes com depressão de início tardio em comparação com os controles. Levando em consideração os resultados acima mencionados e os tamanhos das coortes em consideração, os pesquisadores estimaram que o tamanho da nossa amostra é suficiente para mostrar se existe uma correlação entre o comprometimento cognitivo medido pela avaliação neuropsicológica e a heterogeneidade do tempo de trânsito capilar.

Avaliações étnicas e de segurança: Os investigadores seguirão os procedimentos operacionais padrão em relação aos exames de ressonância magnética com contraste. Cateter venoso periférico será utilizado para administração de traçadores de PET e contraste de RM. Pode resultar em dor local leve e hematoma. O risco de infecção é insignificante. Não há riscos conhecidos (nem a curto nem a longo prazo) relacionados à RM. O contraste de gadolínio quelato (Gd) é usado. A dose padrão de contraste de ressonância magnética contendo gadolínio (Gd) é de 0,1 mmol/kg, mas neste estudo será usado até 0,3 mmol/kg.

Perspectivas: Se os achados bem-sucedidos e do estudo fornecerem uma base para uma melhor compreensão dos sintomas cognitivos no hipoPT, investigações adicionais sobre os efeitos da terapia de reposição de PTH nos índices investigados devem ser consideradas. Um projeto futuro poderia ser a realização da ressonância magnética antes e depois da injeção de PTH para determinar se uma mudança na heterogeneidade do tempo de trânsito capilar poderia ser detectada.