부갑상선기능저하증 환자의 삶의 질과 인지기능 (MR-hypoPT)

부갑상샘기능저하증(HypoPT)은 부갑상샘에서 부갑상샘 호르몬(PTH)의 부적절한 생산으로 저칼슘혈증을 일으키는 질병입니다. 가장 일반적인 형태는 목 수술로 인해 부갑상샘이 제거되거나 손상되어 수술 후 HypoPT입니다. 수술 후 HypoPT는 덴마크에서 22/100,000명의 유병률을 가지고 있습니다. 비수술적 HypoPT는 다른 유전자의 돌연변이 또는 자가면역 기반에서 가장 흔히 발생하며, 비수술적 HypoPT의 유병률은 덴마크 주민 100,000명 중 2.3명입니다. 유전자 돌연변이가 GNAS 유전자 내에 있거나 GNAS 복합 유전자좌의 상류에 있는 경우 PTH에 대한 표적 기관 저항성을 특징으로 하는 PseudoHypoPT(PHP)를 유발하고 수술 후 및 비수술적 HypoPT에서와 같이 저칼슘혈증 및 고인산혈증을 유발하지만, 이 경우 혈장 PTH 수치가 높거나 정상인 경우. PHP는 덴마크에서 1/100,000의 유병률을 가진 매우 희귀한 질병입니다.

다른 사람들과 연구자들은 이전에 HypoPT 및/또는 저칼슘혈증이 삶의 질(QoL)에 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다. 대부분의 경우 혈장 칼슘 수치가 정상으로 회복되면 심각한 증상과 소견이 줄어들거나 사라지지만, 위에서 언급한 일부 연구에서 보여주듯이 감소된 QoL은 정상 칼슘 수치에도 불구하고 여전히 존재합니다. 증상은 경미한 인지 장애(MCI)로 설명되며 혼란, 건망증, 집중력 및 정신 명료성 부족이 있습니다. 일부 HypoPT 환자의 또 다른 중요한 발견은 기저핵의 석회화입니다. PHP 환자는 이전에 수정체 석회화 및 피하 석회화의 위험이 더 높은 것으로 기술되었으며, 따라서 뇌의 석회화 위험도 더 높을 수 있습니다.

뇌 조직의 산소 가용성은 전통적으로 지역 뇌 혈류(CBF)에 의존하는 것으로 생각됩니다. 따라서 뇌 산소화는 CBF가 심각하게 감소한 경우인 뇌 허혈에서만 뇌 기능을 손상시킬 것으로 예상됩니다. 이 패러다임은 최근에 오류가 있는 것으로 나타났습니다. CBF가 산소 공급을 결정하는 동안 모세혈관을 가로지르는 혈류의 미세한 분포는 이 산소가 조직에 의해 추출될 수 있는 정도를 결정합니다. 사실, 모세혈관 흐름 패턴이 너무 교란되어 뇌 기능과 생존의 대사 요구가 더 이상 충족될 수 없습니다. CBF는 눈에 띄지 않습니다. 모세혈관 기능장애는 저산소증의 간과된 원인을 나타냅니다. 모세혈관 흐름 패턴이 균질화될 수 없는 상태로 조직 저산소증, 산화 스트레스, 국소 염증 및 심각한 경우 장기적인 신경퇴행을 초래합니다. 연구자들은 HypoPT 환자의 증상이 뇌 기능을 방해하는 다양한 정도의 모세혈관 기능 장애를 나타낸다고 가정합니다.

이 연구의 목적은 HypoPT 환자가 모세혈관 장애, 즉 모세혈관 흐름 장애가 뇌 산소화를 방해하는 상태에 의해 영향을 받는지 여부를 조사하는 것입니다.

가설은 대뇌 주위세포의 질환인 가족성 특발성 기저핵 석회화(IBGC)에서 HypoPT에서 발견되는 것과 유사한 대뇌 석회화가 관찰된다는 소견에서 도출되었다. Pericytes는 모세혈관의 기저막에 위치하며 혈액 뇌 장벽(BBB) ​​기능을 유지하고 내피 세포와 긴밀한 상호 작용을 통해 기저막과 모세혈관 벽의 무결성을 유지합니다. 그들은 수축성이 있으며 혈류 조절에 참여합니다. 이들은 혈관벽을 가로지르는 면역 세포의 이동을 제어하고 줄기/전구 세포 기능을 보유합니다. 따라서 그들은 조직 복구, 흉터 및 섬유화에서 중요한 역할을 하며 내피 세포와 함께 뼈 형성 세포가 될 가능성이 있는 것으로 보입니다.

Pericytes(현재 '벽 세포'라고 함)는 여러 막 단백질을 특징으로 하며, 그 중 하나(SLC9A3R1 - solute carrier family 9, isoform A3, Regulator factor 1, EBP50, NHERF로도 알려짐)는 부갑상선 호르몬 1 수용체에 결합합니다. 한편으로는 PTH1R), 다른 한편으로는 혈장 유래 성장 인자(PDGF) 수용체 β(PDGFβ)에 결합하여 그 활성을 강화합니다. 이러한 수용체의 생리학적 역할은 잘 알려져 있지 않습니다. PTH 및 부갑상선 호르몬 관련 단백질(PTH-rP)에 대한 수용체는 다양한 조직 유형의 혈관주위세포 및 평활근 세포 모두에서 관찰되었으며, PTH-rP는 내피에서 발현되어 혈관확장제로 작용합니다. 따라서 HypoPT에서 모세혈관 주위세포의 기능과 모세혈관 흐름 패턴이 변경될 수 있다고 믿을 만한 이유가 있습니다.

연구자들은 인간 뇌의 미세혈관 흐름 패턴의 교란을 감지하기 위해 조영증강 자기공명영상(MRI) 기반 방법을 개발했으며 이러한 흐름 패턴에 대한 지식은 모세관 이동 시간 이질성(CTH)에 의해 색인화됨을 입증했습니다. 골드 표준 양전자 방출 단층 촬영(PET)에 의해 결정된 산소 추출 효능을 더 잘 예측할 수 있습니다. 연구자들은 이제 심혈관 위험 요인이 없는 건강하고 연령이 일치하는 대조군과 비교하여 알츠하이머병(AD) 또는 경증 인지 장애(MCI) 환자에서 비정상적인 미세혈관 흐름 패턴을 발견했으며 모세혈관 기능 장애의 정도가 인지 장애와 관련이 있음을 입증했습니다. . 연구자들은 다른 AD 환자 코호트에서 유사한 상관관계를 발견했으며 가장 최근에는 대조군과 비교하여 후기 발병 우울증 환자에서 모세혈관 기능 장애를 발견했습니다. 이러한 결과와 HypoPT의 증상과 우울증 사이의 유사성을 고려하여 조사관은 이제 HypoPT 환자와 연령 및 성별 일치 대조군에 우리의 MRI 방법을 적용하여 모세관 기능 장애가 감지될 수 있는지 여부와 증상의 중증도가 환자는 특정 뇌 영역의 모세혈관 기능 장애 정도와 관련이 있습니다.

목적은 신경심리학적 평가 및 MRI를 통해 수술 후, 비수술 및 pseudoHypoPT 환자의 인지 기능을 조사하는 것입니다. 조영증강 MRI 기반 방법은 HypoPT 환자와 연령 및 성별 일치 대조군에 적용되어 모세혈관 기능장애가 감지될 수 있는지 여부와 환자의 증상 심각도가 특정 뇌 영역의 모세혈관 기능이상 정도와 상관관계가 있는지 여부를 조사합니다.

연구자들은 HypoPT 환자의 증상이 뇌 기능을 방해하는 다양한 정도의 모세혈관 기능 장애를 나타낸다고 가정합니다.

행동 양식:

MRI 스캔: 조사관은 다음 MRI 시퀀스를 획득할 계획입니다.

1. 동적 자화율 조영제 관류 MRI는 모수적 접근법에 의해 추정된 모세혈관 기능 및 국소 혈류 및 부피 측정에 적용될 것입니다.
2. 미세 순환의 추가 특성화를 위해 휴식 상태 기능 MRI를 획득합니다. 이 시퀀스는 관류 스캔과 함께 획득할 수 있으므로 추가 스캔 시간이 거의 필요하지 않습니다.
3. FLAIR(Fluid attenuated inversion recovery) 이미지는 백질 고강도(WMH) 및 가능한 피질하 경색 또는 공백을 추정하기 위해 획득됩니다.
4. 빠른 확산 첨도 이미징(DKI) 시퀀스는 회백질 및 백질(예: 수상 돌기 밀도 및 백질 관 무결성).
5. T1 강조 MRI는 해마, 기저핵, 피질 및 주요 관과 같은 대뇌 구조의 정확한 형태학적 특성화에 활용될 것입니다. 또한 고해상도 이미지를 통해 기능 데이터(관류, fMRI, DKI)를 정확하게 매핑할 수 있습니다.

신경심리 검사(NPT): 표준 신경심리 검사 배터리는 언어 및 시각적 기억, 주의력, 언어, 시공간 및 실행 기능을 포함한 인지 영역을 평가하기 위한 검증된 테스트로 구성됩니다.

인지 배터리: 경도 인지 장애(MCI)가 있는 성인의 인지 기능을 평가하기 위한 Cogstate 배터리. 사용된 테스트는 D-KEFS: TrailMaking A 및 B, Verbal Fluency Test 및 Color-Word Interference Test입니다. WAIS-IV: 코딩, 기호 검색, 숫자 범위 및 산술. BVMT-R: 지연된 회상 및 전체 학습. 마지막으로 RAVLT: 지연된 회상 및 전체 학습.

설문지: SF36v2, WHO-5 웰빙 지수, 증상 설문지, 배경 정보, 약물 및 식이요법, HPQ28에 대한 일반 설문지.

생화학: 이온화 칼슘, PTH, 인산염, 마그네슘, eGFR, 크레아티닌, 고감도 CRP, 25-하이드록시비타민 D, 칼시트리올 및 백혈구 수. 신경 염증 및 전신 염증 마커(전염증성 사이토카인) 및 24시간 소변.

통계 분석 계획: 연속 변수에 대한 학생 T 검정과 범주형 변수에 대한 Pearsons X^2 검정을 사용하여 그룹 차이를 조사합니다. 환자와 대조군 사이의 관류 매개변수의 차이에 대한 통계적 지도는 피질 두께, 백질 고강도 부하((WMHL)는 전체 뇌 용적의 백분율 백질 고강도 부피로 제공됨)를 갖는 정점 특정 일반 선형 모델을 사용하여 각 표면 정점에서 계산됩니다. , 연령 및 성별을 공변량으로 사용합니다. 조사관은 부분 용적 효과와 같은 관류 측정에 대한 피질 두께의 체계적인 효과를 설명하기 위해 공변량으로 피질 두께를 추가합니다. 모든 통계 맵은 p=0.05(보정 및 수정됨)에서 임계값이 지정됩니다. MRI 스캔에 대한 모든 통계 테스트는 R 버전 3.2.2를 사용하여 수행됩니다. (The R Foundation for Statistical Computing) 및 SPM12(Wellcome Trust Center for Neuroimaging)는 Matlab R2016a(MathWorks Inc)에서 실행됩니다. 기타 통계 테스트는 SPSS 24(IBM, USA)에서 수행됩니다. 샘플 크기에 대한 타당성: Eskildsen et al. 조영 증강 MRI 기반 방법은 알츠하이머병 또는 MCI가 있는 18명의 환자에게 심혈관 위험 요인이 없는 19명의 건강하고 연령이 일치하는 대조군과 비교하여 적용되었으며 모세혈관 기능 장애의 정도가 인지 장애와 관련이 있음을 입증했습니다. 연구자들은 다른 알츠하이머병 환자 코호트에서 유사한 상관관계를 발견했으며 가장 최근에는 대조군과 비교하여 후기 발병 우울증 환자에서 모세혈관 기능 장애를 발견했습니다. 위에서 언급한 결과와 코호트의 크기를 고려하여 연구자들은 신경심리학적 평가에 의해 측정된 인지 장애와 모세관 통과 시간 이질성 사이에 상관관계가 있는지를 보여주기에 샘플 크기가 충분하다고 추정했습니다.

안전성 및 민족적 평가: 조사관은 조영 증강 MRI 스캔에 관한 표준 운영 절차를 따를 것입니다. 말초 정맥 카테터는 PET 추적기 및 MRI 조영제 투여에 사용됩니다. 가벼운 국소 통증과 혈종을 유발할 수 있습니다. 감염의 위험은 무시할 수 있습니다. MRI와 관련된 알려진 위험(단기 및 장기 모두)은 없습니다. 가돌리늄-킬레이트(Gd) 조영제가 사용됩니다. 가돌리늄(Gd) 함유 MRI 조영제의 표준 용량은 0.1mmol/kg이지만, 본 연구에서는 0.3mmol/kg까지 사용한다.

관점: 성공적인 연구 결과가 HypoPT의 인지 증상에 대한 이해를 향상시키기 위한 기초를 제공한다면, 조사된 지표에 대한 PTH 대체 요법의 효과에 대한 추가 조사를 고려해야 합니다. 향후 프로젝트는 PTH 주입 전후에 MRI 스캔을 수행하여 모세관 통과 시간 이질성의 변화를 감지할 수 있는지 여부를 결정할 수 있습니다.