QoL ja kognitiiviset toiminnot potilailla, joilla on hypoparatyreoosi (MR-hypoPT)

Hypoparatyreoosi (HypoPT) on sairaus, jossa lisäkilpirauhashormonin (PTH) tuotanto ei riitä, mikä johtaa hypokalsemiaan. Yleisin muoto on leikkauksen jälkeinen HypoPT, joka johtuu niskaleikkauksesta, joka johtaa lisäkilpirauhasten poistoon tai vaurioitumiseen. Postkirurgisen HypoPT:n esiintyvyys on 22/100 000 asukasta Tanskassa. Ei-kirurginen HypoPT johtuu useimmiten eri geenien mutaatioista tai autoimmuunipohjalta, ei-kirurgisen HypoPT:n esiintyvyys on Tanskassa 2,3/100 000 asukasta. Jos geenimutaatio on GNAS-geenin sisällä tai ylävirtaan GNAS-kompleksilokuksesta, se aiheuttaa PseudoHypoPT:n (PHP), jolle on tunnusomaista kohde-elimen vastustuskyky PTH:lle, mikä johtaa myös hypokalsemiaan ja hyperfosfatemiaan, kuten post- ja ei-kirurgisessa HypoPT:ssä, mutta tässä tapaus, jossa plasman PTH-taso on korkea tai normaali. PHP on erittäin harvinainen sairaus, jonka esiintyvyys on Tanskassa 1/100 000 asukasta.

Muut ja tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että HypoPT ja/tai hypokalsemia voivat vaikuttaa elämänlaatuun (QoL). Useimmissa tapauksissa vakavat oireet ja löydökset vähenivät tai hävisivät, kun plasman kalsiumtasot palautuivat normaaliksi, mutta kuten jotkut yllä mainituista tutkimuksista ovat osoittaneet, heikentynyt elämänlaatu on edelleen olemassa normaaleista kalsiumtasoista huolimatta. Oireet kuvataan lieväksi kognitiiviseksi häiriöksi (MCI), johon liittyy sekavuutta, unohdusta sekä keskittymisen ja mielen selkeyden puutetta. Toinen tärkeä löydös joillakin HypoPT-potilailla on tyviganglioiden kalkkeutuminen, kuten useissa tapausraporteissa on kuvattu. Tieto näiden alkuperästä ja tärkeydestä on toistaiseksi rajallinen. PHP-potilailla on aiemmin kuvattu olevan suurempi riski linssin ja ihonalaisten kalkkeutumien kalkkeutumiseen, ja siksi heillä saattaa myös olla suurempi riski saada kalkkeumia aivoissa.

Hapen saatavuuden aivokudoksessa uskotaan perinteisesti riippuvan alueellisesta aivoverenkierrosta (CBF). Näin ollen aivojen hapetuksen odotetaan heikentävän aivojen toimintaa vain tapauksissa, joissa CBF on kriittisesti vähentynyt, eli aivoiskemia. Tämä paradigma osoitettiin äskettäin virheelliseksi: Vaikka CBF määrittää hapen saannin, veren virtausten mikroskooppinen jakautuminen kapillaarikerroksen poikki määrittää sen, missä määrin kudos pystyy uuttamaan tätä happea. Itse asiassa kapillaarivirtauskuviot voivat häiriintyä niin, että aivojen toiminnan ja selviytymisen aineenvaihduntatarpeita ei enää voida täyttää - vaikka CBF pysyy huomaamattomana. Kapillaarihäiriö tarkoittaa tätä huomiotta jätettyä hypoksian lähdettä: tila, jossa kapillaarivirtauskuviot eivät voi homogenisoitua, mikä aiheuttaa kudosten hypoksiaa, oksidatiivista stressiä, paikallista tulehdusta ja - jos vakava - pitkäaikaista hermoston rappeutumista. Tutkijat olettavat, että HypoPT-potilaiden oireet edustavat eriasteista kapillaarihäiriötä, joka häiritsee heidän aivotoimintaansa.

Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, vaikuttaako HypoPT-potilailla kapillaarien toimintahäiriö, tila, jossa kapillaarivirtaushäiriöt häiritsevät aivojen hapetusta.

Hypoteesi perustuu havaintoihin, että aivojen kalkkeutumia, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin HypoPT:ssä, havaitaan familiaalisessa idiopaattisessa basaaliganglioiden kalkkeutumisessa (IBGC), joka on aivojen perisyyttien sairaus. Perisyytit sijaitsevat kapillaarien tyvikalvossa, missä ne ylläpitävät veri-aivoesteen (BBB) ​​toimintaa ja - läheisessä vuorovaikutuksessa endoteelisolujen kanssa - tyvikalvon ja kapillaarin seinämän eheyttä. Ne ovat supistumiskykyisiä ja osallistuvat verenkierron säätelyyn. Ne hallitsevat immuunisolujen kauppaa verisuonen seinämän läpi ja niillä on kanta-/esisolutoimintoja. Sellaisenaan niillä on keskeinen rooli kudosten korjaamisessa, arpeutumisessa ja fibroosissa, ja endoteelisolujen ohella niillä näyttää olevan potentiaalia muodostua luuta muodostavia soluja.

Perisyyteille (nykyisin nimitystä "seinämäiset solut") on tunnusomaista useat kalvoproteiinit, joista yksi (SLC9A3R1 - liuenneen aineen kantajaperhe 9, isoformi A3, säätelytekijä 1, joka tunnetaan myös nimellä EBP50, NHERF) sitoutuu lisäkilpirauhashormoni 1 -reseptoriin ( toisaalta PTH1R) ja toisaalta plasmasta peräisin olevaan kasvutekijän (PDGF) reseptoriin β (PDGFβ), mikä voimistaa sen aktiivisuutta. Näiden reseptorien fysiologinen rooli on huonosti ymmärretty. PTH:n ja lisäkilpirauhashormoneihin liittyvän proteiinin (PTH-rP) reseptoreita on havaittu sekä eri kudostyyppien perisyyteissä että sileissä lihassoluissa, kun taas PTH-rP ekspressoituu endoteelissä toimien verisuonia laajentavana. Tästä syystä on syytä uskoa, että kapillaariperisyyttien toiminta - ja siten kapillaarivirtauskuviot - voisi muuttua HypoPT:ssä.

Tutkijat ovat kehittäneet kontrastiin tehostetun, magneettikuvaukseen (MRI) perustuvan menetelmän havaitakseen häiriöitä mikrovaskulaarisissa virtauskuvioissa ihmisen aivoissa ja osoittaneet, että tieto näistä virtauskuvioista - kuten hiussuonten transit-ajan heterogeenisyyden (CTH) indeksoi - - antaa meille mahdollisuuden ennustaa paremmin hapenpoistotehokkuutta kultastandardin positroniemissiotomografialla (PET) määritettynä. Tutkijat ovat nyt havainneet epänormaaleja mikrovaskulaarisia virtausmalleja Alzheimerin tautia (AD) tai lievää kognitiivista heikkenemistä (MCI) sairastavilla potilailla verrattuna terveisiin, ikään sopiviin verrokkeihin, joilla ei ole kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, ja osoittaneet, että kapillaarihäiriön aste korreloi heidän kognitiivisten heikentymistensä kanssa. . Tutkijat havaitsivat samanlaisen korrelaation toisessa AD-potilasryhmässä, ja viimeksi havaitsivat kapillaarihäiriön potilailla, joilla oli myöhään alkanut masennus verrattuna kontrolleihin. Ottaen huomioon nämä havainnot ja HypoPT:n ja masennuksen oireiden samankaltaisuus, tutkijat ehdottavat nyt MRI-menetelmämme soveltamista HypoPT-potilaisiin ja iän ja sukupuolen mukaisiin kontrolleihin, jotta voidaan selvittää, voidaanko hiussuonien toimintahäiriö havaita ja onko oireiden vakavuus kaikkialla. potilailla korreloi kapillaarihäiriön asteen kanssa tietyillä aivoalueilla.

Tavoitteena on tutkia kognitiivisia toimintoja potilailla, joilla on postkirurginen, ei-kirurginen ja pseudoHypoPT neuropsykologisilla arvioinneilla ja magneettikuvauksella. Varjoainepohjaista MRI-menetelmää sovelletaan HypoPT-potilaisiin sekä iän ja sukupuolen mukaan verrokkeihin, joilla tutkitaan, voidaanko hiussuonien toimintahäiriö havaita ja korreloiko oireiden vakavuus potilaiden välillä kapillaarien toimintahäiriön asteeseen tietyillä aivoalueilla.

Tutkijat olettavat, että HypoPT-potilaiden oireet edustavat eriasteista kapillaarihäiriötä, joka häiritsee heidän aivotoimintaansa.

Menetelmät:

MRI-skannaukset: Tutkijat suunnittelevat hankkivansa seuraavat MRI-sekvenssit:

1. Dynaamisen herkkyyden kontrastiperfuusio-MRI:tä sovelletaan kapillaaritoiminnan ja alueellisen verenvirtauksen ja tilavuuden mittaamiseen parametrisella menetelmällämme arvioiden mukaisesti.
2. Mikroverenkierron tarkempaa karakterisointia varten hankitaan lepotilan toiminnallinen MRI. Tämä sekvenssi voidaan hankkia yhdessä perfuusioskannauksen kanssa, ja siksi se vaatii hyvin vähän ylimääräistä skannausaikaa.
3. Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) -kuvat hankitaan valkoisen aineen hyperintensiteettien (WMH) ja mahdollisten subkortikaalisten infarktien tai aukkojen arvioimiseksi.
4. Nopea diffuusiokurtoosikuvaus (DKI) -sekvenssiä käytetään harmaan ja valkoisen aineen mikrorakenteen eheyden arvioimiseen (esim. dendriittitiheys ja valkoisen aineen kanavan eheys).
5. T1-painotettua MRI:tä käytetään aivorakenteiden, kuten hippokampuksen, tyviganglioiden, aivokuoren ja suurten teiden, tarkkaan morfologiseen karakterisointiin. Lisäksi korkearesoluutioiset kuvat mahdollistavat toiminnallisten tietojen tarkan kartoituksen (perfuusio, fMRI, DKI).

Neuropsykologinen testaus (NPT): Normaali neuropsykologinen testiparisto koostuu validoiduista testeistä, joilla arvioidaan kognitiivisia alueita, mukaan lukien sanallinen ja visuaalinen muisti, huomio, kieli, visuospatiaalinen ja toimeenpanotoiminta.

Kognitiiviset paristot: Cogstate-akku kognitiivisten toimintojen arvioimiseen aikuisilla, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta (MCI). Käytetyt testit ovat D-KEFS: TrailMaking A ja B, Verbal Fluency Test ja Color-Word Interference Test. WAIS-IV: koodaus, symbolihaku, numeroväli ja aritmetiikka. BVMT-R: viivästynyt muistaminen ja täydellinen oppiminen. Lopuksi RAVLT: viivästynyt muistaminen ja täydellinen oppiminen.

Kyselylomakkeet: SF36v2, WHO-5 hyvinvointiindeksi, oirekyselylomake ja yleinen kysely taustatiedoista, lääkityksestä ja ruokavaliosta sekä HPQ28:sta.

Biokemia: Ionisoitu kalsium, PTH, fosfaatti, magnesium, eGFR, kreatiniini, erittäin herkkä CRP, 25-hydroksi-D-vitamiini, kalsitrioli ja valkosolujen määrä. Neuroinflammaatio ja systeemiset tulehdusmerkit (proinflammatoriset sytokiinit) ja 24 tunnin virtsa.

Tilastollinen analyysisuunnitelma: Ryhmäeroa tutkitaan käyttämällä opiskelijan T-testiä jatkuville muuttujille ja Pearsons X^2 -testillä kategorisille muuttujille. Tilastolliset kartat perfuusioparametrien eroista potilaiden ja kontrollien välillä lasketaan kussakin pinnan kärjessä käyttämällä huippukohtaista yleistä lineaarista mallia aivokuoren paksuudella, valkoisen aineen hyperintensiteettikuormalla ((WMHL) annettuna valkoisen aineen hyperintensiteettien prosentteina koko aivojen tilavuudesta)) , ikä ja sukupuoli kovariaatteina. Tutkijat lisäävät aivokuoren paksuuden kovariaatiksi ottaakseen huomioon kaikki aivokuoren paksuuden systemaattiset vaikutukset perfuusiomittauksiin, kuten osittaiset tilavuusvaikutukset. Kaikkien tilastokarttojen kynnysarvo on p=0,05 (korjaamaton ja korjattu). Kaikki MRI-kuvausten tilastolliset testit suoritetaan R-versiolla 3.2.2 (The R Foundation for Statistical Computing) ja SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging), jotka toimivat Matlab R2016a:ssa (MathWorks Inc). Muun tilastollisen testin suorittaa SPSS 24 (IBM, USA) Otoskoon perustelut: Edellisessä tutkimuksessa Eskildsen et al. kontrastitehostettua MRI-pohjaista menetelmää on sovellettu 18 potilaaseen, joilla oli Alzheimerin tauti tai MCI, verrattuna 19:ään terveeseen, ikään sopivaan verrokkiin, joilla ei ole kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, ja se osoitti, että kapillaarien toimintahäiriön aste korreloi heidän kognitiivisten heikkenemistensä kanssa. Tutkijat havaitsivat samanlaisen korrelaation toisessa potilasryhmässä, jolla oli Alzheimerin tauti, ja viimeksi havaitsivat kapillaarihäiriön potilailla, joilla oli myöhään alkanut masennus verrattuna kontrolleihin. Edellä mainitut tulokset ja kohorttikoot huomioon ottaen tutkijat ovat arvioineet, että otoskokomme on riittävä osoittamaan, onko neuropsykologisella arvioinnilla mitatun kognitiivisen heikentymisen ja kapillaarien kulkuajan heterogeenisyyden välillä korrelaatiota.

Turvallisuus ja etniset arvioinnit: Tutkijat noudattavat tavanomaisia ​​toimintamenetelmiä kontrastitehostettujen MRI-skannausten suhteen. Perifeeristä laskimokatetria käytetään PET-merkkiaineiden ja MRI-varjoaineiden antamiseen. Se voi aiheuttaa lievää paikallista kipua ja hematooman. Infektioriski on mitätön. MRI:hen ei ole tunnettuja riskejä (ei lyhyt- eikä pitkäaikaisia). Käytetään gadoliniumkelaatti (Gd) -kontrastia. Gadoliinia (Gd) sisältävän MRI-varjoaineen vakioannos on 0,1 mmol/kg, mutta tässä tutkimuksessa sitä käytetään 0,3 mmol/kg asti.

Näkökulmat: Jos onnistuminen ja tutkimustulokset tarjoavat perustan HypoPT:n kognitiivisten oireiden ymmärtämiselle, lisätutkimuksia PTH-korvaushoidon vaikutuksista tutkittuihin indekseihin tulee harkita. Tuleva projekti voisi olla MRI-skannaus ennen PTH-injektiota ja sen jälkeen sen määrittämiseksi, voidaanko havaita muutos kapillaarin kulkuajan heterogeenisyydessä.