QoL och kognitiv funktion hos patienter med hypoparatyreos (MR-hypoPT)

Hypoparatyreos (HypoPT) är en sjukdom med otillräcklig produktion av bisköldkörtelhormon (PTH) från bisköldkörtlarna som leder till hypokalcemi. Den vanligaste formen är postkirurgisk HypoPT på grund av nackkirurgi som resulterar i avlägsnade eller skadade bisköldkörtlar. Postsurgical HypoPT har en prevalens på 22/100 000 invånare i Danmark. Icke-kirurgisk HypoPT orsakas oftast av mutationer i olika gener eller på autoimmun basis, prevalensen av icke-kirurgisk HypoPT är 2,3/100 000 invånare i Danmark. Om genmutationen är inom GNAS-genen eller uppströms om GNAS-komplexlokuset orsakar den PseudoHypoPT (PHP), som kännetecknas av målorganresistens mot PTH, vilket också resulterar i hypokalcemi och hyperfosfatemi som i post- och icke-kirurgisk HypoPT, men i denna fall med höga eller normala nivåer av plasma PTH. PHP är en mycket sällsynt sjukdom med en prevalens på 1/100 000 invånare i Danmark.

Andra och utredarna har tidigare visat att HypoPT och/eller hypokalcemi kan påverka livskvaliteten (QoL). I de flesta fall minskade eller försvann allvarliga symtom och fynd när kalciumnivåerna i plasma återställs till det normala, men som några av de ovan nämnda studierna har visat är den minskade livskvaliteten fortfarande närvarande trots normala kalciumnivåer. Symtom beskrivs som mindre kognitiv funktionsnedsättning (MCI), med förvirring, glömska och bristande fokus och mental klarhet. Ett annat viktigt fynd hos några av patienterna med HypoPT är förkalkning av basalganglierna som beskrivs i flera fallrapporter, kunskapen om ursprunget och betydelsen av dessa är än så länge begränsad. Patienter med PHP har tidigare beskrivits ha en högre risk för förkalkning av linsen och subkutan förkalkning, och kan därför också ha högre risk för förkalkning i hjärnan.

Syretillgängligheten i hjärnvävnad tros traditionellt bero på regionalt cerebralt blodflöde (CBF). Följaktligen förväntas hjärnsyresättning endast försämra hjärnans funktion i fall där CBF är kritiskt reducerad, cerebral ischemi. Detta paradigm visade sig nyligen vara felaktigt: Medan CBF bestämmer syretillförseln, bestämmer den mikroskopiska fördelningen av blod som strömmar över kapillärbädden i vilken utsträckning detta syre kan extraheras av vävnaden. Faktum är att kapillärflödesmönster kan bli så störda att de metabola behoven av hjärnfunktion och överlevnad inte längre kan tillgodoses - även om CBF förblir oansenlig. Kapillär dysfunktion betecknar denna förbisedda källa till hypoxi: Ett tillstånd där kapillärflödesmönster inte kan homogeniseras, vilket ger upphov till vävnadshypoxi, oxidativ stress, lokal inflammation och - om det är allvarligt - långvarig neurodegeneration. Utredarna antar att symptomen hos HypoPT-patienter representerar olika grader av kapillär dysfunktion, som stör deras hjärnfunktion.

Syftet med studien är att undersöka om HypoPT-patienter är drabbade av kapillär dysfunktion, ett tillstånd där kapillärflödesstörningar stör hjärnans syresättning.

Hypotesen härrör från fynd att hjärnförkalkningar som liknar de som finns i HypoPT observeras vid familjär idiopatisk basalgangliaförkalkning (IBGC), som är en sjukdom hos cerebrala pericyter. Pericyter är lokaliserade i kapillärernas basalmembran, där de upprätthåller blod-hjärnbarriärens (BBB) ​​funktion och - i nära interaktion med endotelceller - basalmembranet och kapillärväggens integritet. De är kontraktila och deltar i blodflödesregleringen. De kontrollerar handeln med immunceller över kärlväggen och har stam-/fadercellsfunktioner. Som sådana spelar de en nyckelroll i vävnadsreparation, ärrbildning och fibros, och tillsammans med endotelceller har de till synes potential att bli benbildande celler.

Pericyter (nu kallade "muralceller") kännetecknas av flera membranproteiner, varav ett (SLC9A3R1 - lösta bärarfamilj 9, isoform A3, regulatorisk faktor 1, även känd som EBP50, NHERF) binder till paratyreoideahormon 1-receptorn ( PTH1R) å ena sidan, och till plasmahärledd tillväxtfaktor (PDGF) receptor β (PDGFβ) å andra sidan, vilket förstärker dess aktivitet. Den fysiologiska rollen för dessa receptorer är dåligt förstått. Receptorer för PTH och paratyreoideahormonrelaterat protein (PTH-rP) har observerats i både pericyter och glatta muskelceller av olika vävnadstyper, medan PTH-rP uttrycks i endotelet och fungerar som en vasodilator. Det finns därför anledning att tro att funktionen hos kapillära pericyter - och därmed kapillärflödesmönster - skulle kunna förändras i HypoPT.

Utredarna har utvecklat en kontrastförstärkt, magnetisk resonanstomografi (MRI) baserad metod för att upptäcka störningar i mikrovaskulära flödesmönster i den mänskliga hjärnan och visat att kunskap om dessa flödesmönster - som indexeras av kapillär transittid heterogenitet (CTH) - gör det möjligt för oss att bättre förutsäga syrgasextraktionseffektivitet, bestämt av en guldstandard positronemissionstomografi (PET). Utredarna har nu funnit onormala mikrovaskulära flödesmönster hos patienter med Alzheimers sjukdom (AD) eller mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) jämfört med friska, åldersmatchade kontroller utan kardiovaskulära riskfaktorer, och visat att graden av kapillär dysfunktion korrelerade med deras kognitiva funktionsnedsättning. . Utredarna fann en liknande korrelation i en annan AD-patientkohort och upptäckte senast kapillär dysfunktion hos patienter med sent debuterande depression jämfört med kontroller. Med tanke på dessa fynd, och likheten mellan symptomatologin för HypoPT och depression, föreslår utredarna nu att vår MRT-metod ska tillämpas på HypoPT-patienter och ålders- och könsmatchade kontroller för att undersöka om kapillär dysfunktion kan upptäckas och om symtomens svårighetsgrad överallt. patienter korrelerar med graden av kapillär dysfunktion i vissa hjärnregioner.

Syftet är att undersöka den kognitiva funktionen hos patienter med postkirurgisk, icke-kirurgisk och pseudoHypoPT genom neuropsykologiska bedömningar och MRT. Den kontrastförstärkta MR-baserade metoden kommer att tillämpas på HypoPT-patienter och ålders- och könsmatchade kontroller för att undersöka om kapillär dysfunktion kan upptäckas, och om symtomens svårighetsgrad mellan patienter korrelerar med graden av kapillär dysfunktion i vissa hjärnregioner.

Utredarna antar att symptomen hos HypoPT-patienter representerar olika grader av kapillär dysfunktion, som stör deras hjärnfunktion.

Metoder:

MR-undersökningar: Utredarna planerar att skaffa följande MR-sekvenser:

1. Dynamisk känslighetskontrastperfusions-MRT kommer att användas för mätning av kapillärfunktion och regionalt blodflöde och volym som uppskattas av vårt parametriska tillvägagångssätt.
2. För ytterligare karakterisering av mikrocirkulationen kommer funktionell MRT i vilotillstånd att förvärvas. Denna sekvens kan erhållas i kombination med perfusionsskanningen och kräver därför mycket lite extra skanningstid.
3. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)-bilder kommer att tas för uppskattning av vit substans hyperintensitet (WMH) och möjliga subkortikala infarkter eller lakuner.
4. En snabb diffusionskurtosis-avbildningssekvens (DKI) kommer att användas för uppskattning av mikrostrukturell integritet av grå och vit substans (t.ex. dendritdensitet och vit substans integritet).
5. T1-vägd MRT kommer att användas för noggrann morfologisk karakterisering av cerebrala strukturer, såsom hippocampus, basala ganglier, cortex och större kanaler. Dessutom möjliggör de högupplösta bilderna noggrann kartläggning av funktionsdata (perfusion, fMRI, DKI).

Neuropsykologisk testning (NPT): Det standardiserade neuropsykologiska testbatteriet består av validerade tester för att bedöma kognitiva domäner inklusive verbalt och visuellt minne, uppmärksamhet, språk, visuospatial och exekutiv funktion.

Kognitiva batterier: Cogstate-batteri för bedömning av kognitiv funktion hos vuxna med mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI). Testerna som används är D-KEFS: TrailMaking A och B, Verbal Fluency Test och Color-Word Interference Test. WAIS-IV: kodning, symbolsökning, sifferspann och aritmetik. BVMT-R: försenat återkallande och total inlärning. Slutligen RAVLT: försenat återkallande och total inlärning.

Frågeformulär: SF36v2, WHO-5-välbefinnandeindex, Symptomenkät, och ett allmänt frågeformulär om bakgrundsinformation, medicinering och kost samt HPQ28.

Biokemi: Joniserat kalcium, PTH, fosfat, magnesium, eGFR, kreatinin, högkänslig CRP, 25-hydroxivitamin D, kalcitriol och antal vita blodkroppar. Neuroinflammation och systemiska inflammatoriska markörer (pro-inflammatoriska cytokiner) och 24-timmars urin.

Statistisk analysplan: Gruppskillnad kommer att undersökas med student T-test för kontinuerliga variabler och Pearsons X^2-test för kategoriska variabler. Statistiska kartor över skillnader i perfusionsparametrar mellan patienter och kontroller kommer att beräknas vid varje ytvertex med hjälp av en vertexspecifik generell linjär modell med kortikal tjocklek, vit substans hyperintensitetsbelastning ((WMHL) angiven som procent vit substans hyperintensitet volym av hel hjärnvolym)) , ålder och kön som kovariater. Utredarna kommer att lägga till kortikal tjocklek som kovariat för att ta hänsyn till eventuella systematiska effekter av kortikal tjocklek på perfusionsmätningarna, såsom partiella volymeffekter. Alla statistiska kartor kommer att ha tröskelvärden p=0,05 (okorrigerade och korrigerade). Alla statistiska tester för MR-undersökningarna utförs med R-version 3.2.2 (The R Foundation for Statistical Computing) och SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging) som körs på Matlab R2016a (MathWorks Inc). Annat statistiskt test kommer att utföras av SPSS 24 (IBM, USA) Motivering för urvalsstorlek: I en tidigare studie av Eskildsen et al. den kontrastförstärkta MRT-baserade metoden har tillämpats på 18 patienter med Alzheimers sjukdom eller MCI jämfört med 19 friska, åldersmatchade kontroller utan kardiovaskulära riskfaktorer och den visade att graden av kapillär dysfunktion korrelerade med deras kognitiva funktionsnedsättning. Forskarna fann en liknande korrelation i en annan patientkohort med Alzheimers sjukdom, och senast upptäckte kapillär dysfunktion hos patienter med sent debuterande depression jämfört med kontroller. Med hänsyn till ovan nämnda resultat och storleken på kohorterna, har forskarna uppskattat att vår urvalsstorlek är tillräcklig för att visa om det finns en korrelation mellan kognitiv funktionsnedsättning mätt med neuropsykologisk bedömning och heterogenitet av kapillär transittid.

Säkerhet och etniska utvärderingar: Utredarna kommer att följa standardprocedurerna för kontrastförstärkta MRI-skanningar. Perifer venkateter kommer att användas för administrering av PET-spårämnen och MRT-kontrast. Det kan resultera i mild lokal smärta och ett hematom. Risken för infektion är försumbar. Det finns inga kända risker (varken på kort eller lång sikt) relaterade till MRT. Gadolinium-kelat (Gd) kontrast används. Standarddosen av gadolinium (Gd)-innehållande MRT-kontrast är 0,1 mmol/kg, men i denna studie kommer det att användas upp till 0,3 mmol/kg.

Perspektiv: Om framgångsrika och studieresultat ger en grund för förbättrad förståelse av kognitiva symtom vid HypoPT, bör ytterligare undersökningar av effekter av PTH-ersättningsterapi på undersökta index övervägas. Ett framtida projekt kan vara att utföra MRT-skanningen före och efter injektion av PTH för att avgöra om en förändring i kapillär transittid heterogenitet kunde detekteras.