QoL i funkcje poznawcze u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc (MR-hypoPT)

Niedoczynność przytarczyc (HypoPT) jest chorobą polegającą na niedostatecznej produkcji parathormonu (PTH) przez przytarczyce, co prowadzi do hipokalcemii. Najczęstszą postacią jest pooperacyjny HypoPT z powodu operacji szyi, w wyniku której usunięto lub uszkodzono przytarczyce. Pooperacyjny HypoPT występuje w Danii z częstością 22/100 000 mieszkańców. Nieoperacyjny HypoPT jest najczęściej spowodowany mutacjami w różnych genach lub na podłożu autoimmunologicznym, częstość występowania nieoperacyjnego HypoPT wynosi 2,3/100 000 mieszkańców w Danii. Jeśli mutacja genu znajduje się w obrębie genu GNAS lub powyżej locus kompleksu GNAS, powoduje PseudoHypoPT (PHP), który charakteryzuje się opornością narządu docelowego na PTH, co również prowadzi do hipokalcemii i hiperfosfatemii, jak w przypadku HypoPT pooperacyjnego i nieoperacyjnego, ale w tym przypadku z wysokim lub normalnym poziomem PTH w osoczu. PHP jest bardzo rzadką chorobą, występującą u 1/100 000 mieszkańców Danii.

Inni i badacze wykazali wcześniej, że hipoPT i/lub hipokalcemia mogą wpływać na jakość życia (QoL). W większości przypadków ciężkie objawy i zmiany chorobowe zmniejszają się lub znikają, gdy poziom wapnia w osoczu wraca do normy, ale jak wykazały niektóre z wyżej wymienionych badań, obniżona QoL jest nadal obecna pomimo prawidłowego poziomu wapnia. Objawy są opisane jako drobne zaburzenia poznawcze (MCI), ze splątaniem, zapominaniem oraz brakiem skupienia i jasności umysłu. Innym ważnym odkryciem u niektórych pacjentów z HypoPT są zwapnienia jąder podstawy, jak opisano w kilku opisach przypadków, wiedza na temat ich pochodzenia i znaczenia jest jak dotąd ograniczona. Wcześniej opisywano, że pacjenci z PHP mają większe ryzyko zwapnień soczewki i zwapnień podskórnych, a zatem mogą być również bardziej narażeni na zwapnienia w mózgu.

Tradycyjnie uważa się, że dostępność tlenu w tkance mózgowej zależy od regionalnego mózgowego przepływu krwi (CBF). W związku z tym oczekuje się, że dotlenienie mózgu zaburzy funkcjonowanie mózgu tylko w przypadkach, gdy CBF jest krytycznie zmniejszone, niedokrwienie mózgu. Niedawno wykazano, że ten paradygmat jest błędny: podczas gdy CBF określa dopływ tlenu, mikroskopijne rozmieszczenie krwi przepływającej przez łożysko naczyń włosowatych określa stopień, w jakim ten tlen może zostać wydobyty przez tkankę. W rzeczywistości wzorce przepływu w naczyniach włosowatych mogą zostać tak zaburzone, że metaboliczne potrzeby funkcji mózgu i przeżycia nie mogą być dłużej zaspokajane – chociaż CBF pozostaje niepozorny. Dysfunkcja naczyń włosowatych oznacza to pomijane źródło niedotlenienia: stan, w którym wzorce przepływu w naczyniach włosowatych nie mogą się ujednolicić, powodując niedotlenienie tkanek, stres oksydacyjny, miejscowe zapalenie i - jeśli ciężki - długotrwałą neurodegenerację. Badacze stawiają hipotezę, że objawy pacjentów z HypoPT reprezentują różne stopnie dysfunkcji naczyń włosowatych, które zakłócają funkcjonowanie ich mózgu.

Celem badania jest zbadanie, czy pacjenci z HypoPT cierpią na dysfunkcję naczyń włosowatych, czyli stan, w którym zaburzenia przepływu w naczyniach włosowatych zakłócają dotlenienie mózgu.

Hipoteza ta wywodzi się z ustaleń, że zwapnienia mózgowe podobne do występujących w HypoPT obserwuje się w rodzinnym idiopatycznym zwapnieniu zwojów podstawy mózgu (IBGC), które jest chorobą perycytów mózgowych. Perycyty są zlokalizowane w błonie podstawnej naczyń włosowatych, gdzie utrzymują funkcję bariery krew-mózg (BBB) ​​oraz - w ścisłej interakcji z komórkami śródbłonka - integralność błony podstawnej i ściany naczyń włosowatych. Są kurczliwe i biorą udział w regulacji przepływu krwi. Kontrolują przemieszczanie się komórek odpornościowych przez ścianę naczynia i posiadają funkcje komórek macierzystych/progenitorowych. Jako takie odgrywają kluczową rolę w naprawie tkanek, bliznowaceniach i zwłóknieniu, a wraz z komórkami śródbłonka pozornie mają potencjał, by stać się komórkami tworzącymi kości.

Perycyty (obecnie określane jako „komórki ścienne”) charakteryzują się kilkoma białkami błonowymi, z których jedno (SLC9A3R1 – rodzina nośników substancji rozpuszczonych 9, izoforma A3, czynnik regulatorowy 1, znany również jako EBP50, NHERF) wiąże się z receptorem parathormonu 1 ( PTH1R) z jednej strony i do receptora β (PDGFβ) pochodzącego z osocza (PDGF) z drugiej strony, nasilając jego aktywność. Fizjologiczna rola tych receptorów jest słabo poznana. Receptory dla PTH i białka związanego z parathormonem (PTH-rP) obserwowano zarówno w perycytach, jak i komórkach mięśni gładkich różnych typów tkanek, podczas gdy PTH-rP ulega ekspresji w śródbłonku, działając rozszerzająco na naczynia krwionośne. Istnieje zatem powód, by sądzić, że funkcja perycytów kapilarnych - a tym samym wzorce przepływu kapilarnego - może zostać zmieniona w HypoPT.

Badacze opracowali wzmocnioną kontrastem metodę obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) do wykrywania zaburzeń wzorców przepływu mikronaczyniowego w ludzkim mózgu i wykazali, że znajomość tych wzorców przepływu – indeksowana przez heterogeniczność czasu przejścia przez naczynia włosowate (CTH) – pozwalają nam lepiej przewidywać skuteczność ekstrakcji tlenu, określoną za pomocą złotej standardowej pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Badacze odkryli teraz nieprawidłowe wzorce przepływu mikronaczyniowego u pacjentów z chorobą Alzheimera (AD) lub łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) w porównaniu ze zdrowymi, dobranymi pod względem wieku kontrolami bez czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i wykazali, że stopień dysfunkcji naczyń włosowatych korelował z ich zaburzeniami poznawczymi . Badacze odkryli podobną korelację w innej kohorcie pacjentów z AD, a ostatnio wykryli dysfunkcję naczyń włosowatych u pacjentów z depresją o późnym początku w porównaniu z grupą kontrolną. W świetle tych ustaleń i podobieństwa między symptomatologią HypoPT a depresją, badacze proponują teraz zastosowanie naszej metody MRI do pacjentów HypoPT oraz grup kontrolnych dobranych pod względem wieku i płci, aby zbadać, czy można wykryć dysfunkcję naczyń włosowatych i czy nasilenie objawów w całym pacjentów koreluje ze stopniem dysfunkcji naczyń włosowatych w określonych obszarach mózgu.

Celem jest zbadanie funkcji poznawczych u pacjentów po zabiegach chirurgicznych, niechirurgicznych i pseudoHypoPT za pomocą ocen neuropsychologicznych i rezonansu magnetycznego. Metoda oparta na rezonansie magnetycznym ze wzmocnieniem kontrastowym zostanie zastosowana u pacjentów HypoPT oraz w grupie kontrolnej dobranej pod względem wieku i płci w celu zbadania, czy można wykryć dysfunkcję naczyń włosowatych i czy nasilenie objawów u pacjentów koreluje ze stopniem dysfunkcji naczyń włosowatych w określonych obszarach mózgu.

Badacze stawiają hipotezę, że objawy pacjentów z HypoPT reprezentują różne stopnie dysfunkcji naczyń włosowatych, które zakłócają funkcjonowanie ich mózgu.

Metody:

Skany MRI: Badacze planują pozyskać następujące sekwencje MRI:

1. Dynamiczny MRI kontrastu podatności perfuzji zostanie zastosowany do pomiaru funkcji naczyń włosowatych oraz regionalnego przepływu i objętości krwi, oszacowanych przez nasze podejście parametryczne.
2. W celu dalszej charakterystyki mikrokrążenia uzyskany zostanie funkcjonalny rezonans magnetyczny w stanie spoczynku. Ta sekwencja może być uzyskana w połączeniu ze skanowaniem perfuzji, a zatem wymaga bardzo krótkiego dodatkowego czasu skanowania.
3. Obrazy FLAIR (fluid atenuated inversion recovery) zostaną pozyskane w celu oszacowania hiperintensywności istoty białej (WMH) i możliwych zawałów podkorowych lub luk.
4. Sekwencja obrazowania kurtozy szybkiej dyfuzji (DKI) zostanie zastosowana do oceny integralności mikrostrukturalnej istoty szarej i białej (np. gęstość dendrytów i integralność przewodu istoty białej).
5. T1-zależny MRI zostanie wykorzystany do dokładnej charakterystyki morfologicznej struktur mózgowych, takich jak hipokamp, ​​jądra podstawne, kora i główne drogi. Ponadto obrazy o wysokiej rozdzielczości umożliwiają dokładne odwzorowanie danych czynnościowych (perfuzja, fMRI, DKI).

Testy neuropsychologiczne (NPT): Standardowa bateria testów neuropsychologicznych składa się z zatwierdzonych testów do oceny domen poznawczych, w tym pamięci werbalnej i wzrokowej, uwagi, języka, funkcji wzrokowo-przestrzennych i wykonawczych.

Baterie poznawcze: bateria Cogstate do oceny funkcji poznawczych u dorosłych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI). Stosowane testy to D-KEFS: TrailMaking A i B, Test Fluencji Werbalnej i Test Interferencji Kolorów i Słów. WAIS-IV: kodowanie, wyszukiwanie symboli, rozpiętość cyfr i arytmetyka. BVMT-R: opóźnione przywoływanie i całkowite uczenie się. Wreszcie RAVLT: opóźnione przywoływanie i całkowite uczenie się.

Kwestionariusze: SF36v2, wskaźnik dobrostanu WHO-5, kwestionariusz objawów i ogólny kwestionariusz dotyczący informacji podstawowych, leków i diety oraz HPQ28.

Biochemia: zjonizowany wapń, PTH, fosforan, magnez, eGFR, kreatynina, CRP o wysokiej czułości, 25-hydroksywitamina D, kalcytriol i liczba białych krwinek. Zapalenie nerwów i ogólnoustrojowe markery zapalne (cytokiny prozapalne) i 24-godzinny mocz.

Plan analizy statystycznej: Zróżnicowanie grup zostanie zbadane za pomocą testu T studenta dla zmiennych ciągłych i testu Pearsona X^2 dla zmiennych kategorycznych. Statystyczne mapy różnic w parametrach perfuzji między pacjentami i kontrolami zostaną obliczone dla każdego wierzchołka powierzchni przy użyciu ogólnego modelu liniowego specyficznego dla wierzchołka z grubością kory, obciążeniem hiperintensywnym istoty białej ((WMHL) podane jako procent objętości hiperintensywnej istoty białej w całej objętości mózgu)) , wiek i płeć jako współzmienne. Badacze dodadzą grubość warstwy korowej jako współzmienną, aby uwzględnić systematyczny wpływ grubości warstwy korowej na pomiary perfuzji, takie jak efekty częściowej objętości. Wszystkie mapy statystyczne będą progowane przy p=0,05 (nieskorygowane i poprawione). Wszystkie testy statystyczne dla skanów MRI są przeprowadzane przy użyciu wersji R 3.2.2 (The R Foundation for Statistical Computing) i SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging) działające na Matlab R2016a (MathWorks Inc). Inne testy statystyczne zostaną przeprowadzone przez SPSS 24 (IBM, USA) Uzasadnienie wielkości próby: W poprzednim badaniu Eskildsena i in. metoda oparta na rezonansie magnetycznym ze wzmocnieniem kontrastowym została zastosowana u 18 pacjentów z chorobą Alzheimera lub MCI w porównaniu z 19 zdrowymi, dobranymi pod względem wieku kontrolami bez czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i wykazała, że ​​stopień dysfunkcji naczyń włosowatych korelował z ich upośledzeniem funkcji poznawczych. Badacze odkryli podobną korelację w innej kohorcie pacjentów z chorobą Alzheimera, a ostatnio wykryli dysfunkcję naczyń włosowatych u pacjentów z depresją o późnym początku w porównaniu z grupą kontrolną. Biorąc pod uwagę powyższe wyniki i rozmiary kohort, badacze oszacowali, że wielkość naszej próby jest wystarczająca, aby wykazać, czy istnieje korelacja między zaburzeniami funkcji poznawczych mierzonymi za pomocą oceny neuropsychologicznej a heterogenicznością czasu przejścia przez naczynia włosowate.

Ocena bezpieczeństwa i pochodzenie etniczne: Badacze będą postępować zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi dotyczącymi skanów MRI ze wzmocnieniem kontrastowym. Cewnik do żyły obwodowej będzie służył do podawania znaczników PET i kontrastu MRI. Może powodować łagodny miejscowy ból i krwiak. Ryzyko infekcji jest znikome. Nie są znane żadne zagrożenia (ani krótko-, ani długoterminowe) związane z MRI. Stosuje się środek kontrastowy gadolin-chelat (Gd). Standardowa dawka kontrastu MRI zawierającego gadolin (Gd) wynosi 0,1 mmol/kg, ale w tym badaniu będzie stosowana do 0,3 mmol/kg.

Perspektywy: Jeżeli wyniki badań okażą się pomyślne, a wyniki badań dostarczą podstaw do lepszego zrozumienia objawów poznawczych w HypoPT, należy rozważyć dalsze badania nad wpływem terapii zastępczej PTH na badane wskaźniki. Przyszły projekt mógłby polegać na wykonywaniu skanu MRI przed i po wstrzyknięciu PTH w celu określenia, czy można wykryć zmianę heterogeniczności czasu przejścia przez naczynia włosowate.