Качество жизни и когнитивные функции у пациентов с гипопаратиреозом (MR-hypoPT)

Гипопаратиреоз (ГипоПТ) — это заболевание с недостаточной продукцией паратиреоидного гормона (ПТГ) паращитовидными железами, приводящее к гипокальциемии. Наиболее распространенной формой является послеоперационная ГипоПТ из-за операции на шее, в результате которой удаляются или повреждаются паращитовидные железы. Послеоперационный HypoPT имеет распространенность 22/100 000 жителей в Дании. Нехирургический ГипоПТ чаще всего вызывается мутациями в различных генах или на аутоиммунной основе, распространенность нехирургического ГипоПТ составляет 2,3/100 000 жителей Дании. Если генная мутация находится внутри гена GNAS или выше локуса комплекса GNAS, она вызывает PseudoHypoPT (PHP), который характеризуется резистентностью органа-мишени к паратгормону, что также приводит к гипокальциемии и гиперфосфатемии, как при пост- и нехирургическом HypoPT, но в этом случае случай с высоким или нормальным уровнем ПТГ в плазме. PHP — очень редкое заболевание с распространенностью 1/100 000 жителей Дании.

Другие и исследователи ранее показали, что HypoPT и/или гипокальциемия могут влиять на качество жизни (QoL). В большинстве случаев тяжелые симптомы и признаки уменьшались или исчезали, когда уровень кальция в плазме восстанавливался до нормального, но, как показали некоторые из вышеупомянутых исследований, снижение качества жизни все еще присутствует, несмотря на нормальный уровень кальция. Симптомы описываются как незначительные когнитивные нарушения (MCI) со спутанностью сознания, забывчивостью, отсутствием концентрации внимания и ясности ума. Еще одним важным открытием у некоторых пациентов с HypoPT являются кальцификации базальных ганглиев, как описано в нескольких отчетах о случаях, сведения о происхождении и важности которых до сих пор ограничены. Ранее было описано, что пациенты с ПГП имеют более высокий риск кальцификации хрусталика и подкожной кальцификации и, следовательно, также могут иметь более высокий риск кальцификации в головном мозге.

Традиционно считается, что доступность кислорода в тканях головного мозга зависит от регионарного мозгового кровотока (CBF). Соответственно, ожидается, что оксигенация мозга ухудшит функцию мозга только в случаях критического снижения CBF, церебральной ишемии. Недавно было показано, что эта парадигма ошибочна: в то время как CBF определяет снабжение кислородом, микроскопическое распределение потоков крови по капиллярному руслу определяет степень, в которой этот кислород может быть извлечен тканью. На самом деле, капиллярный кровоток может стать настолько нарушенным, что метаболические потребности функционирования мозга и выживания больше не могут быть удовлетворены, хотя CBF остается незаметным. Капиллярная дисфункция обозначает этот упускаемый из виду источник гипоксии: состояние, при котором паттерны капиллярного кровотока не могут быть гомогенизированы, что приводит к тканевой гипоксии, окислительному стрессу, локальному воспалению и, в тяжелых случаях, к длительной нейродегенерации. Исследователи предполагают, что симптомы пациентов с HypoPT представляют собой различные степени дисфункции капилляров, которые мешают работе их мозга.

Цель исследования — выяснить, страдают ли пациенты с HypoPT капиллярной дисфункцией — состоянием, при котором нарушения капиллярного кровотока мешают оксигенации мозга.

Гипотеза основана на данных о том, что церебральные кальцификации, подобные тем, которые обнаруживаются при гипоПТ, наблюдаются при семейной идиопатической кальцификации базальных ганглиев (ИБГ), которая представляет собой заболевание церебральных перицитов. Перициты локализуются в базальной мембране капилляров, где они поддерживают функцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и - в тесном взаимодействии с эндотелиальными клетками - целостность базальной мембраны и стенок капилляров. Они сократительны и принимают участие в регуляции кровотока. Они контролируют перенос иммунных клеток через стенку сосуда и обладают функциями стволовых клеток/клеток-предшественников. Как таковые, они играют ключевую роль в восстановлении тканей, рубцевании и фиброзе, и наряду с эндотелиальными клетками они, по-видимому, могут стать костеобразующими клетками.

Перициты (теперь называемые «пристеночными клетками») характеризуются несколькими мембранными белками, один из которых (SLC9A3R1 — переносчик растворенных веществ семейства 9, изоформа A3, регуляторный фактор 1, также известный как EBP50, NHERF) связывается с рецептором паратиреоидного гормона 1. PTH1R), с одной стороны, и к рецептору фактора роста плазмы (PDGF) β (PDGFβ), с другой, усиливая его активность. Физиологическая роль этих рецепторов плохо изучена. Рецепторы для ПТГ и белка, родственного паратиреоидному гормону (ПТГ-рП), обнаружены как в перицитах, так и в гладкомышечных клетках различных типов тканей, в то время как ПТГ-рП экспрессируется в эндотелии, действуя как сосудорасширяющее средство. Следовательно, есть основания полагать, что функция капиллярных перицитов и, следовательно, характер капиллярного кровотока могут изменяться при ГипоПТ.

Исследователи разработали метод, основанный на магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением, для обнаружения нарушений микроциркуляторного русла в мозге человека и продемонстрировали, что знание этих паттернов кровотока, индексируемое капиллярной неоднородностью времени прохождения (CTH), позволяют нам лучше прогнозировать эффективность извлечения кислорода, как это определено с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) золотого стандарта. В настоящее время исследователи обнаружили аномальные микрососудистые потоки у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) или легкими когнитивными нарушениями (УКН) по сравнению со здоровыми людьми того же возраста без сердечно-сосудистых факторов риска и продемонстрировали, что степень капиллярной дисфункции коррелирует с их когнитивными нарушениями. . Исследователи обнаружили аналогичную корреляцию в другой когорте пациентов с БА и совсем недавно обнаружили капиллярную дисфункцию у пациентов с поздним началом депрессии по сравнению с контрольной группой. Ввиду этих результатов, а также сходства между симптоматикой ГипоПТ и депрессии исследователи теперь предлагают применить наш метод МРТ к пациентам с ГипоПТ и контрольной группе того же возраста и пола, чтобы проверить, можно ли обнаружить капиллярную дисфункцию, а также степень тяжести симптомов в разных группах. больных коррелирует со степенью капиллярной дисфункции в определенных областях мозга.

Цель состоит в том, чтобы исследовать когнитивную функцию у пациентов с послеоперационной, нехирургической и псевдогипоПТ с помощью нейропсихологических оценок и МРТ. Метод на основе МРТ с контрастным усилением будет применяться к пациентам HypoPT и контрольной группе соответствующего возраста и пола, чтобы проверить, можно ли обнаружить капиллярную дисфункцию, и коррелирует ли тяжесть симптомов у пациентов со степенью капиллярной дисфункции в определенных областях мозга.

Исследователи предполагают, что симптомы пациентов с HypoPT представляют собой различные степени дисфункции капилляров, которые мешают работе их мозга.

Методы:

МРТ-сканы: исследователи планируют получить следующие последовательности МРТ:

1. Перфузионная магнитно-резонансная контрастная динамическая чувствительность будет применяться для измерения функции капилляров, регионарного кровотока и объема, оцениваемых нашим параметрическим подходом.
2. Для дальнейшей характеристики микроциркуляции будет проведена функциональная МРТ в состоянии покоя. Эта последовательность может быть получена в сочетании со сканированием перфузии и, таким образом, требует очень небольшого дополнительного времени сканирования.
3. Для оценки гиперинтенсивности белого вещества (БМВ) и возможных подкорковых инфарктов или лакун будут получены изображения восстановления с инверсией, ослабленной жидкостью (FLAIR).
4. Последовательность быстрой диффузионной визуализации эксцесса (DKI) будет применяться для оценки микроструктурной целостности серого и белого вещества (например, плотность дендритов и целостность трактов белого вещества).
5. Т1-взвешенная МРТ будет использоваться для точной морфологической характеристики мозговых структур, таких как гиппокамп, базальные ганглии, кора и основные тракты. Кроме того, изображения с высоким разрешением позволяют точно отображать функциональные данные (перфузия, фМРТ, ДКИ).

Нейропсихологическое тестирование (НПТ): Батарея стандартных нейропсихологических тестов состоит из проверенных тестов для оценки когнитивных областей, включая вербальную и зрительную память, внимание, язык, зрительно-пространственные и исполнительные функции.

Когнитивные батареи: батарея Cogstate для оценки когнитивных функций у взрослых с легкими когнитивными нарушениями (MCI). Используемые тесты: D-KEFS: TrailMaking A и B, тест на беглость речи и тест на интерференцию цветов и слов. WAIS-IV: кодирование, поиск символов, диапазон цифр и арифметика. BVMT-R: отсроченный отзыв и полное обучение. Наконец, RAVLT: отсроченный отзыв и полное обучение.

Анкеты: SF36v2, индекс благополучия ВОЗ-5, анкета по симптомам и общая анкета по справочной информации, лекарствам и диете, а также HPQ28.

Биохимия: ионизированный кальций, ПТГ, фосфат, магний, рСКФ, креатинин, высокочувствительный СРБ, 25-гидроксивитамин D, кальцитриол и количество лейкоцитов. Маркеры нейровоспаления и системного воспаления (провоспалительные цитокины) и суточная моча.

План статистического анализа: групповые различия будут изучаться с использованием Т-критерия Стьюдента для непрерывных переменных и критерия Пирсона X^2 для категориальных переменных. Статистические карты различий в параметрах перфузии между пациентами и контрольной группой будут рассчитываться в каждой вершине поверхности с использованием общей линейной модели вершины с толщиной коры, нагрузкой гиперинтенсивности белого вещества ((WMHL) в процентах от объема гиперинтенсивности белого вещества от всего объема мозга)) , возраст и пол как ковариаты. Исследователи добавят толщину коры в качестве ковариации, чтобы учесть любые систематические эффекты толщины коры на измерениях перфузии, такие как парциальные объемные эффекты. Все статистические карты будут иметь пороговое значение p = 0,05 (исправленное и исправленное). Все статистические тесты МРТ выполняются с использованием R версии 3.2.2. (R Foundation for Statistical Computing) и SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging), работающие на Matlab R2016a (MathWorks Inc). Другие статистические тесты будут проводиться с помощью SPSS 24 (IBM, США) Обоснование размера выборки: В предыдущем исследовании Eskildsen et al. метод на основе МРТ с контрастным усилением был применен к 18 пациентам с болезнью Альцгеймера или MCI по сравнению с 19 здоровыми людьми того же возраста без сердечно-сосудистых факторов риска, и он продемонстрировал, что степень капиллярной дисфункции коррелирует с их когнитивными нарушениями. Исследователи обнаружили аналогичную корреляцию в другой когорте пациентов с болезнью Альцгеймера и совсем недавно обнаружили дисфункцию капилляров у пациентов с поздним началом депрессии по сравнению с контрольной группой. Принимая во внимание вышеупомянутые результаты и размеры когорт, исследователи подсчитали, что размер нашей выборки достаточен, чтобы показать, существует ли корреляция между когнитивными нарушениями, измеренными нейропсихологической оценкой, и неоднородностью времени капиллярного транзита.

Безопасность и этническая оценка. Исследователи будут следовать стандартным операционным процедурам в отношении МРТ с контрастным усилением. Периферический венозный катетер будет использоваться для введения индикаторов ПЭТ и контраста МРТ. Это может привести к легкой локальной боли и гематоме. Риск заражения ничтожен. Нет известных рисков (ни краткосрочных, ни долгосрочных), связанных с МРТ. Используется контраст хелата гадолиния (Gd). Стандартная доза МРТ-контраста, содержащего гадолиний (Gd), составляет 0,1 ммоль/кг, но в данном исследовании будет использоваться до 0,3 ммоль/кг.

Перспективы: Если успешные результаты исследования послужат основой для лучшего понимания когнитивных симптомов при ГипоПТ, следует рассмотреть вопрос о дальнейших исследованиях влияния заместительной терапии ПТГ на изучаемые показатели. В будущем проекте может быть выполнено сканирование МРТ до и после инъекции ПТГ, чтобы определить, можно ли обнаружить изменение неоднородности времени прохождения капилляров.