CdV y Función Cognitiva en Pacientes con Hipoparatiroidismo (MR-hypoPT)

El hipoparatiroidismo (HypoPT) es una enfermedad con producción inadecuada de hormona paratiroidea (PTH) de las glándulas paratiroides que conduce a la hipocalcemia. La forma más común es el hipoPT posquirúrgico debido a una cirugía de cuello que da como resultado la extirpación o el daño de las glándulas paratiroides. El hipoPT posquirúrgico tiene una prevalencia de 22/100.000 habitantes en Dinamarca. El hipoPT no quirúrgico es causado con mayor frecuencia por mutaciones en diferentes genes o de forma autoinmune, la prevalencia del hipoPT no quirúrgico es de 2,3/100.000 habitantes en Dinamarca. Si la mutación del gen está dentro del gen GNAS o aguas arriba del locus del complejo GNAS, causa pseudohipoPT (PHP), que se caracteriza por la resistencia del órgano diana a la PTH, lo que también da como resultado hipocalcemia e hiperfosfatemia como en el hipoPT posquirúrgico y no quirúrgico, pero en este caso con niveles altos o normales de PTH en plasma. PHP es una enfermedad muy rara con una prevalencia de 1/100.000 habitantes en Dinamarca.

Otros y los investigadores han demostrado previamente que el hipoPT y/o la hipocalcemia pueden afectar la calidad de vida (CdV). En la mayoría de los casos, los síntomas y hallazgos graves disminuyeron o desaparecieron cuando los niveles de calcio en plasma se normalizaron, pero como han demostrado algunos de los estudios mencionados anteriormente, la CdV reducida aún está presente a pesar de los niveles normales de calcio. Los síntomas se describen como deterioro cognitivo menor (DCL), con confusión, olvidos y falta de concentración y claridad mental. Otro hallazgo importante en algunos de los pacientes con HipoPT son las calcificaciones de los ganglios basales como se describe en varios reportes de casos, el conocimiento del origen e importancia de estos es limitado hasta el momento. Se ha descrito anteriormente que los pacientes con PHP tienen un mayor riesgo de calcificaciones del cristalino y calcificaciones subcutáneas y, por lo tanto, también podrían tener un mayor riesgo de calcificaciones en el cerebro.

Tradicionalmente se cree que la disponibilidad de oxígeno en el tejido cerebral depende del flujo sanguíneo cerebral regional (FSC). En consecuencia, sólo se espera que la oxigenación del cerebro perjudique la función cerebral en los casos en los que el CBF esté gravemente reducido, isquemia cerebral. Recientemente se demostró que este paradigma es erróneo: mientras que el CBF determina el suministro de oxígeno, la distribución microscópica de los flujos de sangre a través del lecho capilar determina la medida en que el tejido puede extraer este oxígeno. De hecho, los patrones de flujo capilar pueden alterarse tanto que las necesidades metabólicas de la función cerebral y la supervivencia ya no pueden satisfacerse, aunque el CBF permanece discreto. La disfunción capilar denota esta fuente pasada por alto de hipoxia: un estado en el que los patrones de flujo capilar no pueden homogeneizarse, lo que da lugar a hipoxia tisular, estrés oxidativo, inflamación local y, si es grave, neurodegeneración a largo plazo. Los investigadores plantean la hipótesis de que los síntomas de los pacientes con hipoPT representan varios grados de disfunción capilar, que interfieren con su función cerebral.

El propósito del estudio es investigar si los pacientes con hipoPT se ven afectados por la disfunción capilar, una condición en la que las alteraciones del flujo capilar interfieren con la oxigenación del cerebro.

La hipótesis se deriva de los hallazgos de que se observan calcificaciones cerebrales similares a las encontradas en HypoPT en la calcificación familiar idiopática de los ganglios basales (IBGC), que es una enfermedad de los pericitos cerebrales. Los pericitos se localizan en la membrana basal de los capilares, donde mantienen la función de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​y, en estrecha interacción con las células endoteliales, la integridad de la membrana basal y la pared capilar. Son contráctiles y participan en la regulación del flujo sanguíneo. Controlan el tráfico de células inmunitarias a través de la pared del vaso y poseen funciones de células madre/progenitoras. Como tales, desempeñan un papel clave en la reparación de tejidos, la cicatrización y la fibrosis y, junto con las células endoteliales, aparentemente tienen el potencial de convertirse en células formadoras de hueso.

Los pericitos (ahora denominados "células murales") se caracterizan por varias proteínas de membrana, una de las cuales (SLC9A3R1 - familia de transportadores de solutos 9, isoforma A3, factor regulador 1, también conocido como EBP50, NHERF) se une al receptor de la hormona paratiroidea 1 ( PTH1R) por un lado, y al receptor β del factor de crecimiento derivado del plasma (PDGF) (PDGFβ) por el otro, potenciando su actividad. El papel fisiológico de estos receptores es poco conocido. Se han observado receptores para la PTH y la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTH-rP) tanto en los pericitos como en las células del músculo liso de varios tipos de tejidos, mientras que la PTH-rP se expresa en el endotelio, actuando como vasodilatador. Por lo tanto, hay razones para creer que la función de los pericitos capilares, y por lo tanto los patrones de flujo capilar, podrían verse alterados en el HipoPT.

Los investigadores han desarrollado un método basado en imágenes de resonancia magnética (MRI) mejoradas con contraste para detectar alteraciones en los patrones de flujo microvascular en el cerebro humano y demostraron que el conocimiento de estos patrones de flujo, según lo indexado por la heterogeneidad del tiempo de tránsito capilar (CTH), nos permiten predecir mejor la eficacia de la extracción de oxígeno según lo determinado por una tomografía por emisión de positrones (PET) estándar de oro. Los investigadores ahora han encontrado patrones de flujo microvascular anormales en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) o deterioro cognitivo leve (DCL) en comparación con controles sanos de la misma edad sin factores de riesgo cardiovascular, y demostraron que el grado de disfunción capilar se correlacionó con su deterioro cognitivo. . Los investigadores encontraron una correlación similar en otra cohorte de pacientes con EA y, más recientemente, detectaron disfunción capilar en pacientes con depresión de inicio tardío en comparación con los controles. En vista de estos hallazgos, y la similitud entre la sintomatología de HipoPT y la depresión, los investigadores ahora proponen aplicar nuestro método de resonancia magnética a pacientes con HipoPT y controles emparejados por edad y género para examinar si se puede detectar la disfunción capilar y si la gravedad de los síntomas a través de pacientes se correlaciona con el grado de disfunción capilar en ciertas regiones del cerebro.

El objetivo es investigar la función cognitiva en pacientes con postquirúrgico, no quirúrgico y pseudohipoPT mediante evaluaciones neuropsicológicas y resonancia magnética. El método basado en IRM con contraste se aplicará a pacientes con HypoPT y controles emparejados por edad y género para examinar si se puede detectar la disfunción capilar y si la gravedad de los síntomas en los pacientes se correlaciona con el grado de disfunción capilar en ciertas regiones del cerebro.

Los investigadores plantean la hipótesis de que los síntomas de los pacientes con hipoPT representan varios grados de disfunción capilar, que interfieren con su función cerebral.

Métodos:

Imágenes de resonancia magnética: los investigadores planean adquirir las siguientes secuencias de resonancia magnética:

1. Se aplicará resonancia magnética de perfusión de contraste de susceptibilidad dinámica para medir la función capilar y el flujo sanguíneo regional y el volumen según lo estimado por nuestro enfoque paramétrico.
2. Para una mayor caracterización de la microcirculación, se adquirirá una resonancia magnética funcional en estado de reposo. Esta secuencia se puede adquirir en combinación con la exploración de perfusión y, por lo tanto, requiere muy poco tiempo de exploración adicional.
3. Se adquirirán imágenes de recuperación de inversión atenuada por fluido (FLAIR) para estimar las hiperintensidades de la sustancia blanca (WMH) y posibles infartos o lagunas subcorticales.
4. Se aplicará una secuencia de imágenes de curtosis de difusión rápida (DKI) para la estimación de la integridad microestructural de la materia gris y blanca (p. densidad de dendritas e integridad del tracto de sustancia blanca).
5. La resonancia magnética ponderada en T1 se utilizará para la caracterización morfológica precisa de las estructuras cerebrales, como el hipocampo, los ganglios basales, la corteza y las vías principales. Además, las imágenes de alta resolución permiten un mapeo preciso de los datos funcionales (perfusión, fMRI, DKI).

Pruebas neuropsicológicas (NPT): la batería estándar de pruebas neuropsicológicas consta de pruebas validadas para evaluar dominios cognitivos que incluyen memoria verbal y visual, atención, lenguaje, funcionamiento visoespacial y ejecutivo.

Baterías cognitivas: batería Cogstate para evaluar la función cognitiva en adultos con deterioro cognitivo leve (DCL). Las pruebas utilizadas son D-KEFS: TrailMaking A y B, Verbal Fluency Test y Color-Word Interference Test. El WAIS-IV: codificación, búsqueda de símbolos, intervalo de dígitos y aritmética. El BVMT-R: recuerdo diferido y aprendizaje total. Por último el RAVLT: recuerdo diferido y aprendizaje total.

Cuestionarios: SF36v2, Índice de bienestar OMS-5, Cuestionario de síntomas y Cuestionario general de antecedentes, medicación y dieta, y HPQ28.

Bioquímica: calcio ionizado, PTH, fosfato, magnesio, eGFR, creatinina, CRP de alta sensibilidad, 25-hidroxivitamina D, calcitriol y recuento de glóbulos blancos. Neuroinflamación y marcadores inflamatorios sistémicos (citocinas proinflamatorias), y orina de 24 h.

Plan de análisis estadístico: la diferencia de grupo se examinará mediante la prueba T de Student para variables continuas y la prueba X^2 de Pearson para variables categóricas. Los mapas estadísticos de las diferencias en los parámetros de perfusión entre los pacientes y los controles se calcularán en cada vértice de la superficie utilizando un modelo lineal general específico del vértice con espesor cortical, carga de hiperintensidad de la materia blanca ((WMHL) dado como porcentaje del volumen de hiperintensidades de la materia blanca del volumen del cerebro completo)) , edad y género como covariables. Los investigadores agregarán el grosor cortical como covariable para tener en cuenta los efectos sistemáticos del grosor cortical en las mediciones de perfusión, como los efectos de volumen parcial. Todos los mapas estadísticos tendrán un umbral de p = 0,05 (sin corregir y corregido). Todas las pruebas estadísticas para las exploraciones de resonancia magnética se llevan a cabo utilizando la versión R 3.2.2 (The R Foundation for Statistical Computing) y SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging) ejecutándose en Matlab R2016a (MathWorks Inc). SPSS 24 (IBM, EE. UU.) realizará otras pruebas estadísticas. Justificación del tamaño de la muestra: en un estudio anterior de Eskildsen et al. el método basado en IRM con contraste se aplicó a 18 pacientes con enfermedad de Alzheimer o MCI en comparación con 19 controles sanos de la misma edad sin factores de riesgo cardiovascular y demostró que el grado de disfunción capilar se correlacionó con su deterioro cognitivo. Los investigadores encontraron una correlación similar en otra cohorte de pacientes con enfermedad de Alzheimer y, más recientemente, detectaron disfunción capilar en pacientes con depresión de inicio tardío en comparación con los controles. Teniendo en cuenta los resultados mencionados anteriormente y los tamaños de las cohortes, los investigadores han estimado que nuestro tamaño de muestra es suficiente para mostrar si existe una correlación entre el deterioro cognitivo medido por evaluación neuropsicológica y la heterogeneidad del tiempo de tránsito capilar.

Evaluaciones de seguridad y étnicas: los investigadores seguirán los procedimientos operativos estándar con respecto a las exploraciones de MRI mejoradas con contraste. Se utilizará un catéter venoso periférico para la administración de trazadores de PET y contraste de MRI. Puede resultar en un dolor local leve y un hematoma. El riesgo de infección es insignificante. No existen riesgos conocidos (ni a corto ni a largo plazo) relacionados con la resonancia magnética. Se utiliza contraste de quelato de gadolinio (Gd). La dosis estándar de contraste de IRM que contiene gadolinio (Gd) es de 0,1 mmol/kg, pero en este estudio se usará hasta 0,3 mmol/kg.

Perspectivas: si los hallazgos exitosos y del estudio brindan una base para una mejor comprensión de los síntomas cognitivos en hipoPT, se deben considerar más investigaciones sobre los efectos de la terapia de reemplazo de PTH en los índices investigados. Un proyecto futuro podría ser realizar la resonancia magnética antes y después de la inyección de PTH para determinar si se podría detectar un cambio en la heterogeneidad del tiempo de tránsito capilar.