QoL og kognitiv funktion hos patienter med hypoparathyroidisme (MR-hypoPT)

Hypoparathyroidisme (HypoPT) er en sygdom med utilstrækkelig produktion af parathyreoideahormon (PTH) fra biskjoldbruskkirtlerne, hvilket fører til hypocalcæmi. Den mest almindelige form er postkirurgisk HypoPT på grund af nakkekirurgi, der resulterer i fjernede eller beskadigede biskjoldbruskkirtler. Postsurgical HypoPT har en prævalens på 22/100.000 indbyggere i Danmark. Ikke-kirurgisk HypoPT er oftest forårsaget af mutationer i forskellige gener eller på autoimmun basis, prævalensen af ​​non-kirurgisk HypoPT er 2,3/100.000 indbyggere i Danmark. Hvis genmutationen er inden for GNAS-genet eller opstrøms for GNAS-komplekslocuset, forårsager den PseudoHypoPT (PHP), som er karakteriseret ved målorganresistens over for PTH, hvilket også resulterer i hypocalcæmi og hyperfosfatæmi som ved post- og ikke-kirurgisk HypoPT, men i denne tilfælde med høje eller normale niveauer af plasma PTH. PHP er en meget sjælden sygdom med en prævalens på 1/100.000 indbyggere i Danmark.

Andre og efterforskerne har tidligere vist, at HypoPT og/eller hypocalcæmi kan påvirke livskvaliteten (QoL). I de fleste tilfælde forsvandt eller forsvandt alvorlige symptomer og fund, når plasmacalciumniveauet er genoprettet til det normale, men som nogle af de ovennævnte undersøgelser har vist, er den reducerede QoL stadig til stede på trods af normale calciumniveauer. Symptomerne beskrives som mindre kognitiv svækkelse (MCI), med forvirring, glemsomhed og manglende fokus og mental klarhed. Et andet vigtigt fund hos nogle af patienterne med HypoPT er forkalkninger af basalganglierne som beskrevet i flere case-rapporter, kendskabet til disses oprindelse og betydning er indtil videre begrænset. Patienter med PHP er tidligere blevet beskrevet at have en højere risiko for forkalkninger af linsen og subkutane forkalkninger, og kan derfor også have en højere risiko for forkalkninger i hjernen.

Tilgængeligheden af ​​oxygen i hjernevæv menes traditionelt at afhænge af regional cerebral blodgennemstrømning (CBF). Derfor forventes hjerneiltning kun at forringe hjernens funktion i tilfælde, hvor CBF er kritisk reduceret, cerebral iskæmi. Dette paradigme har for nylig vist sig at være fejlagtigt: Mens CBF bestemmer ilttilførslen, bestemmer den mikroskopiske fordeling af blodstrømme hen over kapillærlejet, i hvilket omfang denne ilt kan udvindes af vævet. Faktisk kan kapillære strømningsmønstre blive så forstyrret, at de metaboliske behov for hjernefunktion og overlevelse ikke længere kan opfyldes - selvom CBF forbliver upåfaldende. Kapillær dysfunktion betegner denne oversete kilde til hypoxi: En tilstand, hvor kapillære strømningsmønstre ikke kan homogeniseres, hvilket giver anledning til vævshypoksi, oxidativt stress, lokal inflammation og - hvis alvorlig - langvarig neurodegeneration. Efterforskerne antager, at symptomerne på HypoPT-patienter repræsenterer forskellige grader af kapillær dysfunktion, som forstyrrer deres hjernefunktion.

Formålet med undersøgelsen er at undersøge, om HypoPT-patienter er ramt af kapillær dysfunktion, en tilstand, hvor kapillære flowforstyrrelser forstyrrer hjernens iltning.

Hypotesen stammer fra fund om, at cerebrale forkalkninger svarende til dem, der findes i HypoPT, observeres ved familiær idiopatisk basalgangliaforkalkning (IBGC), som er en sygdom i cerebrale pericytter. Pericytter er lokaliseret i kapillærernes basalmembran, hvor de opretholder blodhjernebarrierens (BBB) ​​funktion og - i tæt samspil med endotelceller - basalmembranen og kapillærvæggens integritet. De er kontraktile og deltager i blodgennemstrømningsreguleringen. De kontrollerer handelen med immunceller på tværs af karvæggen og har stam-/stamcellefunktioner. Som sådan spiller de en nøglerolle i vævsreparation, ardannelse og fibrose, og sammen med endotelceller har de tilsyneladende potentialet til at blive knogledannende celler.

Pericytter (nu omtalt som 'mural-celler') er karakteriseret ved adskillige membranproteiner, hvoraf det ene (SLC9A3R1 - solute-bærerfamilie 9, isoform A3, regulatorisk faktor 1, også kendt som EBP50, NHERF) binder til parathyroidhormon 1-receptor ( PTH1R) på den ene side og til plasmaafledt vækstfaktor (PDGF) receptor β (PDGFβ) på den anden side, hvilket forstærker dens aktivitet. Den fysiologiske rolle af disse receptorer er dårligt forstået. Receptorer for PTH og parathyreoideahormon-relateret protein (PTH-rP) er blevet observeret i både pericytter og glatte muskelceller af forskellige vævstyper, mens PTH-rP udtrykkes i endotelet og fungerer som en vasodilator. Der er derfor grund til at tro, at funktionen af ​​kapillære pericytter - og dermed kapillære strømningsmønstre - kan blive ændret i HypoPT.

Forskerne har udviklet en kontrastforstærket, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-baseret metode til at detektere forstyrrelser i mikrovaskulære strømningsmønstre i den menneskelige hjerne og demonstreret, at viden om disse strømningsmønstre - som indekseret af den kapillære transittid-heterogenitet (CTH) - giver os mulighed for bedre at forudsige oxygenekstraktionseffektivitet som bestemt ved en guldstandard positronemissionstomografi (PET). Forskerne har nu fundet unormale mikrovaskulære strømningsmønstre hos patienter med Alzheimers sygdom (AD) eller mild kognitiv svækkelse (MCI) sammenlignet med raske, aldersmatchede kontroller uden kardiovaskulære risikofaktorer og påvist, at graden af ​​kapillær dysfunktion korrelerede med deres kognitive svækkelse. . Forskerne fandt en lignende sammenhæng i en anden AD-patientkohorte og har senest opdaget kapillær dysfunktion hos patienter med sent indsættende depression sammenlignet med kontroller. I lyset af disse resultater og ligheden mellem symptomatologien for HypoPT og depression, foreslår efterforskerne nu at anvende vores MR-metode på HypoPT-patienter og alders- og kønsmatchede kontroller for at undersøge, om kapillær dysfunktion kan påvises, og om symptomernes sværhedsgrad på tværs patienter korrelerer med graden af ​​kapillær dysfunktion i visse hjerneområder.

Formålet er at undersøge den kognitive funktion hos patienter med postkirurgisk, ikke-kirurgisk og pseudoHypoPT ved neuropsykologiske vurderinger og MR. Den kontrastforstærkede MR-baserede metode vil blive anvendt på HypoPT-patienter og alders- og kønsmatchede kontroller for at undersøge, om kapillær dysfunktion kan påvises, og om symptomernes sværhedsgrad på tværs af patienter korrelerer med graden af ​​kapillær dysfunktion i visse hjerneområder.

Efterforskerne antager, at symptomerne på HypoPT-patienter repræsenterer forskellige grader af kapillær dysfunktion, som forstyrrer deres hjernefunktion.

Metoder:

MR-scanninger: Efterforskerne planlægger at erhverve følgende MR-sekvenser:

1. Dynamisk følsomhedskontrastperfusion MRI vil blive anvendt til måling af kapillærfunktion og regional blodgennemstrømning og volumen som estimeret ved vores parametriske tilgang.
2. For yderligere karakterisering af mikrocirkulationen vil hviletilstand funktionel MR blive erhvervet. Denne sekvens kan erhverves i kombination med perfusionsscanningen og kræver derfor meget lidt ekstra scanningstid.
3. Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) billeder vil blive erhvervet til estimering af hvid substans hyperintensitet (WMH) og mulige subkortikale infarkter eller lakuner.
4. En hurtig diffusionskurtosis-billeddannelsessekvens (DKI) vil blive anvendt til estimering af mikrostrukturel integritet af gråt og hvidt stof (f.eks. dendritdensitet og integritet i det hvide stof).
5. T1-vægtet MR vil blive brugt til nøjagtig morfologisk karakterisering af cerebrale strukturer, såsom hippocampus, basale ganglier, cortex og større kanaler. Derudover muliggør de højopløselige billeder nøjagtig kortlægning af de funktionelle data (perfusion, fMRI, DKI).

Neuropsykologisk test (NPT): Det neuropsykologiske standardtestbatteri består af validerede tests til at vurdere kognitive domæner, herunder verbal og visuel hukommelse, opmærksomhed, sprog, visuospatial og eksekutiv funktion.

Kognitive batterier: Cogstate batteri til vurdering af kognitiv funktion hos voksne med mild kognitiv svækkelse (MCI). De anvendte tests er D-KEFS: TrailMaking A og B, Verbal Fluency Test og Color-Word Interference Test. WAIS-IV: Kodning, symbolsøgning, cifferspan og aritmetik. BVMT-R: forsinket tilbagekaldelse og total læring. Endelig RAVLT: forsinket tilbagekaldelse og total læring.

Spørgeskemaer: SF36v2, WHO-5 trivselsindeks, Symptom spørgeskema og et generelt spørgeskema om baggrundsinformation, medicin og kost og HPQ28.

Biokemi: Ioniseret calcium, PTH, fosfat, magnesium, eGFR, kreatinin, højsensitiv CRP, 25-hydroxyvitamin D, calcitriol og antal hvide blodlegemer. Neuroinflammation og systemiske inflammatoriske markører (pro-inflammatoriske cytokiner) og 24-timers urin.

Statistisk analyseplan: Gruppeforskel vil blive undersøgt ved hjælp af elevens T-test for kontinuerte variable og Pearsons X^2-test for kategoriske variable. Statistiske kort over forskelle i perfusionsparametre mellem patienter og kontroller vil blive beregnet ved hver overfladevertex ved hjælp af en vertexspecifik generel lineær model med kortikal tykkelse, hyperintensitetsbelastning af hvidt stof ((WMHL) angivet som procentvis hyperintensitet af hvidt stof volumen af ​​hel hjernevolumen)) , alder og køn som kovariater. Efterforskerne vil tilføje kortikal tykkelse som kovariat for at tage højde for eventuelle systematiske effekter af kortikal tykkelse på perfusionsmålingerne, såsom delvise volumeneffekter. Alle statistiske kort vil blive sat til p=0,05 (ukorrigeret og korrigeret). Alle statistiske tests til MR-scanningerne udføres med R version 3.2.2 (The R Foundation for Statistical Computing) og SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging) kører på Matlab R2016a (MathWorks Inc). Anden statistisk test vil blive udført af SPSS 24 (IBM, USA) Begrundelse for stikprøvestørrelse: I en tidligere undersøgelse af Eskildsen et al. den kontrastforstærkede MRI-baserede metode er blevet anvendt på 18 patienter med Alzheimers sygdom eller MCI sammenlignet med 19 raske, aldersmatchede kontroller uden kardiovaskulære risikofaktorer, og den viste, at graden af ​​kapillær dysfunktion korrelerede med deres kognitive svækkelse. Forskerne fandt en lignende sammenhæng i en anden patientkohorte med Alzheimers sygdom og har senest opdaget kapillær dysfunktion hos patienter med sent indsættende depression sammenlignet med kontroller. Under hensyntagen til ovennævnte resultater og kohorternes størrelser har efterforskerne estimeret, at vores stikprøvestørrelse er nok til at vise, om der er en sammenhæng mellem kognitiv svækkelse målt ved neuropsykologisk vurdering og heterogenitet i kapillær transittid.

Sikkerhed og etniske evalueringer: Efterforskerne vil følge standard operationsprocedurer vedrørende kontrastforstærkede MR-scanninger. Perifert venekateter vil blive brugt til administration af PET-sporstoffer og MRI-kontrast. Det kan resultere i milde lokale smerter og et hæmatom. Risikoen for infektion er ubetydelig. Der er ingen kendte risici (hverken kort- eller langsigtede) relateret til MR. Gadolinium-chelat (Gd) kontrast anvendes. Standarddosis af gadolinium (Gd)-holdig MRI-kontrast er 0,1 mmol/kg, men i denne undersøgelse vil der blive brugt op til 0,3 mmol/kg.

Perspektiver: Hvis succes og undersøgelsesresultater giver grundlag for forbedret forståelse af kognitive symptomer i HypoPT, bør yderligere undersøgelser af virkninger af PTH-erstatningsterapi på undersøgte indekser overvejes. Et fremtidigt projekt kunne være at udføre MR-scanningen før og efter injektion af PTH for at bestemme, om en ændring i kapillær transittid heterogenitet kunne påvises.