副甲状腺機能低下症患者のQoLと認知機能 (MR-hypoPT)

副甲状腺機能低下症 (HypoPT) は、副甲状腺から副甲状腺ホルモン (PTH) が十分に産生されず、低カルシウム血症を引き起こす疾患です。 最も一般的な形態は、頸部手術による副甲状腺の除去または損傷による術後の HypoPT です。 術後の HypoPT は、デンマークの住民 100,000 人中 22 人の有病率です。 非外科的 HypoPT は、ほとんどの場合、異なる遺伝子の突然変異または自己免疫に基づいて引き起こされます。非外科的 HypoPT の有病率は、デンマークの住民 100,000 人あたり 2.3 です。 遺伝子変異が GNAS 遺伝子内または GNAS 複合遺伝子座の上流にある場合、PTH に対する標的器官の抵抗性を特徴とする PseudoHypoPT (PHP) を引き起こし、術後および非外科的 HypoPT と同様に低カルシウム血症および高リン血症を引き起こしますが、この血漿PTHが高値または正常値の場合。 PHP は非常にまれな病気で、デンマークでは住民の 1/100,000 人が罹患しています。

他の人や研究者は、HypoPT および/または低カルシウム血症が生活の質 (QoL) に影響を与える可能性があることを以前に示しています。 ほとんどの場合、血漿カルシウム濃度が正常に戻ると、重篤な症状や所見は軽減または消失しますが、上記の研究のいくつかが示しているように、カルシウム濃度が正常であるにもかかわらず、QoL の低下は依然として存在します。 症状は、軽度認知障害 (MCI) として説明され、混乱、物忘れ、集中力の欠如、精神的な明晰さを伴います。 一部の HypoPT 患者におけるもう 1 つの重要な発見は、いくつかの症例報告で説明されている大脳基底核の石灰化であり、これらの起源と重要性に関する知識はこれまでのところ限られています。 PHPの患者は、水晶体の石灰化および皮下石灰化のリスクが高いことが以前に報告されているため、脳の石灰化のリスクも高い可能性があります.

脳組織における酸素の利用可能性は、伝統的に局所脳血流 (CBF) に依存すると考えられています。 したがって、脳の酸素化は、CBFが著しく低下した脳虚血の場合にのみ脳機能を損なうと予想されます。 このパラダイムは最近、誤りであることが示されました。CBF は酸素供給を決定しますが、毛細血管床を横切る血流の微視的分布は、この酸素が組織によって抽出される範囲を決定します。 実際、毛細血管の流れのパターンが乱れ、脳機能と生存に必要な代謝が満たされなくなる可能性がありますが、CBF は目立たないままです。 毛細血管機能不全は、この見過ごされている低酸素症の原因を示しています。毛細血管の流れのパターンが均質化できず、組織の低酸素症、酸化ストレス、局所炎症、および重度の場合は長期的な神経変性を引き起こす状態です。 研究者らは、HypoPT 患者の症状は、さまざまな程度の毛細血管機能不全を表し、脳機能を妨害していると仮定しています。

この研究の目的は、HypoPT 患者が毛細血管障害 (毛細血管の流れの乱れが脳の酸素化を妨げる状態) の影響を受けているかどうかを調査することです。

この仮説は、脳周皮細胞の疾患である家族性特発性大脳基底核石灰化 (IBGC) で、HypoPT に見られるものと同様の脳石灰化が観察されるという発見に由来します。 周皮細胞は毛細血管の基底膜に局在し、そこで血液脳関門 (BBB) 機能を維持し、内皮細胞と密接に相互作用して基底膜と毛細血管壁の完全性を維持します。 それらは収縮性があり、血流調節に関与しています。 それらは、血管壁を横切る免疫細胞の輸送を制御し、幹/前駆細胞機能を持っています。 そのため、それらは組織の修復、瘢痕化、および線維化において重要な役割を果たし、内皮細胞とともに、骨形成細胞になる可能性があるようです.

周皮細胞 (現在は「壁細胞」と呼ばれる) はいくつかの膜タンパク質によって特徴付けられ、そのうちの 1 つ (SLC9A3R1 - 溶質担体ファミリー 9、アイソフォーム A3、調節因子 1、EBP50、NHERF としても知られる) は副甲状腺ホルモン 1 受容体 (一方では PTH1R) を、他方では血漿由来増殖因子 (PDGF) 受容体 β (PDGFβ) に作用させ、その活性を増強します。 これらの受容体の生理学的役割はよくわかっていません。 PTH および副甲状腺ホルモン関連タンパク質 (PTH-rP) の受容体は、さまざまな組織タイプの周皮細胞と平滑筋細胞の両方で観察されていますが、PTH-rP は内皮で発現し、血管拡張剤として作用します。 したがって、毛細血管周皮細胞の機能、つまり毛細血管の流れのパターンが HypoPT で変更される可能性があると考える理由があります。

研究者らは、人間の脳内の微小血管の流れパターンの乱れを検出するための造影磁気共鳴画像法 (MRI) ベースの方法を開発し、毛細血管通過時間の不均一性 (CTH) によって指標付けされる、これらの流れパターンの知識を実証しました。ゴールドスタンダードの陽電子放出断層撮影法（PET）によって決定される酸素抽出効率をより正確に予測することができます。 研究者らは現在、アルツハイマー病 (AD) または軽度認知障害 (MCI) の患者において、心血管危険因子のない健康で同年齢の対照と比較して、異常な微小血管の流れのパターンを発見し、毛細血管障害の程度が認知障害と相関していることを実証しました。 . 研究者らは、別のAD患者コホートでも同様の相関関係を発見し、最近では対照群と比較して遅発性うつ病患者の毛細血管機能不全を検出しました。 これらの調査結果、および HypoPT とうつ病の症状の類似性を考慮して、研究者は現在、我々の MRI 法を HypoPT 患者と年齢および性別が一致する対照に適用して、毛細血管障害を検出できるかどうか、および症状の重症度を調べることを提案しています。患者は、特定の脳領域の毛細血管機能障害の程度と相関しています。

目的は、神経心理学的評価と MRI によって、術後、非手術、および pseudoHypoPT 患者の認知機能を調査することです。 造影MRIベースの方法は、HypoPT患者と年齢および性別が一致する対照に適用され、毛細血管機能不全が検出できるかどうか、および患者全体の症状の重症度が特定の脳領域の毛細血管機能障害の程度と相関するかどうかを調べます。

研究者らは、HypoPT 患者の症状は、さまざまな程度の毛細血管機能不全を表し、脳機能を妨害していると仮定しています。

方法:

MRI スキャン: 調査員は、次の MRI シーケンスを取得する予定です。

1. 動的感受性造影灌流 MRI は、パラメトリック アプローチによって推定される毛細血管機能および局所血流量の測定に適用されます。
2. 微小循環のさらなる特徴付けのために、静止状態の機能的 MRI が取得されます。 このシーケンスは、灌流スキャンと組み合わせて取得できるため、余分なスキャン時間はほとんど必要ありません。
3. 体液減衰反転回復 (FLAIR) 画像は、白質高信号 (WMH) および皮質下梗塞またはラクナの可能性を推定するために取得されます。
4. 高速拡散尖度イメージング (DKI) シーケンスは、灰白質と白質の微細構造の完全性の推定に適用されます (例: 樹状突起密度および白質路の完全性)。
5. T1 強調 MRI は、海馬、大脳基底核、皮質、主要路などの大脳構造の正確な形態学的特徴付けに利用されます。 さらに、高解像度の画像により、機能データ (灌流、fMRI、DKI) の正確なマッピングが可能になります。

神経心理学的テスト (NPT): 標準的な神経心理学的テスト バッテリーは、言語および視覚記憶、注意、言語、視空間および実行機能を含む認知領域を評価する検証済みのテストで構成されています。

認知バッテリー: 軽度認知障害 (MCI) の成人の認知機能を評価するための Cogstate バッテリー。 使用されるテストは、D-KEFS: TrailMaking A および B、Verbal Fluency Test、Color-Word Interference Test です。 WAIS-IV: コーディング、シンボル検索、桁スパン、算術。 BVMT-R: 遅延想起と全学習。 最後に RAVLT: 遅延想起と全学習。

アンケート: SF36v2、WHO-5 ウェルビーイング インデックス、症状アンケート、および背景情報、投薬と食事に関する一般的なアンケート、および HPQ28。

生化学: イオン化カルシウム、PTH、リン酸、マグネシウム、eGFR、クレアチニン、高感度 CRP、25-ヒドロキシビタミン D、カルシトリオール、白血球数。 神経炎症および全身性炎症マーカー (炎症誘発性サイトカイン)、および 24 時間尿。

統計分析計画: 連続変数のスチューデント T 検定とカテゴリ変数のピアソン X^2 検定を使用して、グループの違いを調べます。 患者とコントロールの間の灌流パラメータの違いの統計マップは、皮質の厚さ、白質の高強度負荷を伴う頂点固有の一般線形モデルを使用して、各表面頂点で計算されます（（WMHL）は、脳全体の白質高強度の体積のパーセンテージとして与えられます）） 、年齢、および性別を共変量として使用します。 調査官は、皮質の厚さを共変量として追加して、部分体積効果などの灌流測定に対する皮質の厚さの体系的な影響を説明します。 すべての統計マップは、p=0.05 (未修正および修正済み) でしきい値処理されます。 MRI スキャンのすべての統計テストは、R バージョン 3.2.2 を使用して実行されます。 (The R Foundation for Statistical Computing) および SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging) が Matlab R2016a (MathWorks Inc) で実行されています。 その他の統計テストは、SPSS 24 (IBM、米国) によって実施されます。 サンプル サイズの正当化: Eskildsen らによる以前の研究造影 MRI ベースの方法は、アルツハイマー病または MCI の 18 人の患者に適用され、心血管危険因子のない 19 人の健康で年齢が一致した対照と比較され、毛細血管機能障害の程度が彼らの認知障害と相関することが実証されました。 研究者らは、アルツハイマー病の別の患者コホートでも同様の相関関係を発見し、最近では対照群と比較して晩発性うつ病患者の毛細血管機能障害を検出しました。 上記の結果とコホートのサイズを考慮して、研究者は、神経心理学的評価によって測定された認知障害と毛細血管通過時間の不均一性との間に相関関係があるかどうかを示すには、サンプルサイズで十分であると推定しました。

安全性および民族的評価: 調査員は、造影 MRI スキャンに関する標準操作手順に従います。 末梢静脈カテーテルは、PET トレーサーと MRI 造影剤の投与に使用されます。 軽度の局所的な痛みと血腫を引き起こす可能性があります。 感染のリスクはごくわずかです。 MRI に関連する既知のリスクは (短期的にも長期的にも) ありません。 ガドリニウム キレート (Gd) コントラストが使用されます。 ガドリニウム (Gd) を含む MRI 造影剤の標準用量は 0.1 mmol/kg ですが、この研究では 0.3 mmol/kg まで使用されます。

展望: 成功した研究結果が HypoPT の認知症状の理解を深めるための基礎を提供する場合、調査された指標に対する PTH 補充療法の効果に関するさらなる調査を検討する必要があります。 将来のプロジェクトでは、毛細血管通過時間の不均一性の変化を検出できるかどうかを判断するために、PTH の注入前後に MRI スキャンを実行する可能性があります。