QoL und kognitive Funktion bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus (MR-hypoPT)

Hypoparathyreoidismus (HypoPT) ist eine Erkrankung mit unzureichender Produktion von Parathormon (PTH) aus den Nebenschilddrüsen, die zu Hypokalzämie führt. Die häufigste Form ist die postoperative HypoPT aufgrund einer Halsoperation, die zu entfernten oder beschädigten Nebenschilddrüsen führt. Die postoperative HypoPT hat in Dänemark eine Prävalenz von 22/100.000 Einwohner. Die nicht-chirurgische HypoPT wird am häufigsten durch Mutationen in verschiedenen Genen oder auf Autoimmunbasis verursacht, die Prävalenz der nicht-chirurgischen HypoPT beträgt 2,3/100.000 Einwohner in Dänemark. Wenn die Genmutation innerhalb des GNAS-Gens oder stromaufwärts des GNAS-Komplex-Locus liegt, verursacht sie PseudoHypoPT (PHP), das durch eine Resistenz des Zielorgans gegen PTH gekennzeichnet ist, was ebenfalls zu Hypokalzämie und Hyperphosphatämie führt, wie bei post- und nicht-chirurgischem HypoPT, aber in diesem Fall mit hohen oder normalen Plasma-PTH-Spiegeln. PHP ist eine sehr seltene Krankheit mit einer Prävalenz von 1/100.000 Einwohner in Dänemark.

Andere und die Prüfärzte haben zuvor gezeigt, dass HypoPT und/oder Hypokalzämie die Lebensqualität (QoL) beeinträchtigen können. In den meisten Fällen verringerten sich die schweren Symptome und Befunde oder verschwanden, wenn der Plasmakalziumspiegel wieder normal war, aber wie einige der oben genannten Studien gezeigt haben, ist die reduzierte QoL trotz normaler Kalziumspiegel immer noch vorhanden. Die Symptome werden als geringfügige kognitive Beeinträchtigung (MCI) mit Verwirrtheit, Vergesslichkeit und Mangel an Konzentration und geistiger Klarheit beschrieben. Ein weiterer wichtiger Befund bei einigen Patienten mit HypoPT sind Verkalkungen der Basalganglien, wie in mehreren Fallberichten beschrieben, deren Ursprung und Bedeutung bisher nur begrenzt bekannt sind. Bei Patienten mit PHP wurde zuvor beschrieben, dass sie ein höheres Risiko für Linsenverkalkungen und subkutane Verkalkungen haben und daher möglicherweise auch ein höheres Risiko für Verkalkungen im Gehirn haben.

Es wird traditionell angenommen, dass die Sauerstoffverfügbarkeit im Gehirngewebe vom regionalen zerebralen Blutfluss (CBF) abhängt. Dementsprechend wird erwartet, dass die Sauerstoffversorgung des Gehirns die Gehirnfunktion nur in Fällen beeinträchtigt, in denen CBF kritisch reduziert ist, zerebrale Ischämie. Dieses Paradigma hat sich kürzlich als Irrtum erwiesen: Während CBF die Sauerstoffversorgung bestimmt, bestimmt die mikroskopische Verteilung der Blutströme über das Kapillarbett, inwieweit dieser Sauerstoff vom Gewebe extrahiert werden kann. Tatsächlich können kapillare Flussmuster so gestört werden, dass die metabolischen Bedürfnisse der Gehirnfunktion und des Überlebens nicht mehr erfüllt werden können – obwohl CBF unauffällig bleibt. Kapillardysfunktion bezeichnet diese übersehene Quelle der Hypoxie: Ein Zustand, in dem sich die Kapillarflussmuster nicht homogenisieren können, was zu Gewebehypoxie, oxidativem Stress, lokaler Entzündung und – falls schwerwiegend – langfristiger Neurodegeneration führt. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass die Symptome von HypoPT-Patienten verschiedene Grade von Kapillarfunktionsstörungen darstellen, die ihre Gehirnfunktion beeinträchtigen.

Ziel der Studie ist es zu untersuchen, ob HypoPT-Patienten von einer Kapillardysfunktion betroffen sind, einem Zustand, bei dem Störungen des Kapillarflusses die Sauerstoffversorgung des Gehirns beeinträchtigen.

Die Hypothese leitet sich von Befunden ab, dass ähnliche zerebrale Verkalkungen wie bei HypoPT bei familiärer idiopathischer Basalganglienverkalkung (IBGC), einer Erkrankung der zerebralen Perizyten, beobachtet werden. Perizyten sind in der Basalmembran von Kapillaren lokalisiert, wo sie die Funktion der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​und – in enger Wechselwirkung mit Endothelzellen – die Integrität der Basalmembran und der Kapillarwand aufrechterhalten. Sie sind kontraktil und an der Regulierung des Blutflusses beteiligt. Sie kontrollieren den Transport von Immunzellen durch die Gefäßwand und besitzen Stamm-/Vorläuferzellfunktionen. Als solche spielen sie eine Schlüsselrolle bei der Gewebereparatur, Narbenbildung und Fibrose, und zusammen mit Endothelzellen haben sie anscheinend das Potenzial, zu knochenbildenden Zellen zu werden.

Perizyten (jetzt als "Wandzellen" bezeichnet) sind durch mehrere Membranproteine ​​gekennzeichnet, von denen eines (SLC9A3R1 - Solute Carrier Family 9, Isoform A3, regulatorischer Faktor 1, auch bekannt als EBP50, NHERF) an den Parathormon-1-Rezeptor bindet ( PTH1R) einerseits und an den Plasma-Wachstumsfaktor (PDGF)-Rezeptor β (PDGFβ) andererseits, wodurch dessen Aktivität potenziert wird. Die physiologische Rolle dieser Rezeptoren ist kaum verstanden. Rezeptoren für PTH und Parathormon-verwandtes Protein (PTH-rP) wurden sowohl in Perizyten als auch in glatten Muskelzellen verschiedener Gewebetypen beobachtet, während PTH-rP im Endothel exprimiert wird und als Vasodilatator wirkt. Es gibt daher Grund zu der Annahme, dass die Funktion der Kapillarperizyten – und damit die Kapillarflussmuster – bei HypoPT verändert sein könnten.

Die Forscher haben eine kontrastverstärkte, auf Magnetresonanztomographie (MRT) basierende Methode entwickelt, um Störungen in mikrovaskulären Flussmustern im menschlichen Gehirn zu erkennen, und gezeigt, dass die Kenntnis dieser Flussmuster - wie sie durch die kapillare Laufzeitheterogenität (CTH) indiziert sind - ermöglichen es uns, die Wirksamkeit der Sauerstoffextraktion besser vorherzusagen, wie sie durch eine Goldstandard-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bestimmt wird. Die Forscher fanden nun abnormale mikrovaskuläre Flussmuster bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD) oder leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) im Vergleich zu gesunden, gleichaltrigen Kontrollen ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren und zeigten, dass der Grad der Kapillarfunktionsstörung mit ihrer kognitiven Beeinträchtigung korrelierte . Die Forscher fanden eine ähnliche Korrelation in einer anderen AD-Patientenkohorte und entdeckten kürzlich eine Kapillardysfunktion bei Patienten mit spät einsetzender Depression im Vergleich zu Kontrollen. In Anbetracht dieser Ergebnisse und der Ähnlichkeit zwischen der Symptomatik von HypoPT und Depression schlagen die Forscher nun vor, unsere MRT-Methode auf HypoPT-Patienten und alters- und geschlechtsspezifische Kontrollen anzuwenden, um zu untersuchen, ob eine Kapillardysfunktion erkannt werden kann und ob die Schwere der Symptome übergreifend ist Patienten korreliert mit dem Grad der Kapillarfunktionsstörung in bestimmten Hirnregionen.

Ziel ist es, die kognitive Funktion bei Patienten mit postoperativem, nicht-operativem und pseudoHypoPT durch neuropsychologische Untersuchungen und MRT zu untersuchen. Die kontrastverstärkte MRT-basierte Methode wird bei HypoPT-Patienten und alters- und geschlechtsspezifischen Kontrollpersonen angewendet, um zu untersuchen, ob eine Kapillardysfunktion erkannt werden kann und ob die Schwere der Symptome bei allen Patienten mit dem Grad der Kapillardysfunktion in bestimmten Gehirnregionen korreliert.

Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass die Symptome von HypoPT-Patienten verschiedene Grade von Kapillarfunktionsstörungen darstellen, die ihre Gehirnfunktion beeinträchtigen.

Methoden:

MRT-Scans: Die Ermittler planen, die folgenden MRT-Sequenzen zu erwerben:

1. Dynamische Suszeptibilitätskontrast-Perfusions-MRT wird zur Messung der Kapillarfunktion und des regionalen Blutflusses und -volumens angewendet, wie durch unseren parametrischen Ansatz geschätzt.
2. Zur weiteren Charakterisierung der Mikrozirkulation wird ein funktionelles MRT im Ruhezustand durchgeführt. Diese Sequenz kann in Kombination mit dem Perfusionsscan erfasst werden und erfordert daher nur sehr wenig zusätzliche Scanzeit.
3. FLAIR-Bilder (Fluid Attenuated Inversion Recovery) werden zur Abschätzung von Hyperintensitäten der weißen Substanz (WMH) und möglichen subkortikalen Infarkten oder Lakunen erfasst.
4. Eine schnelle Diffusions-Kurtosis-Bildgebungssequenz (DKI) wird zur Schätzung der mikrostrukturellen Integrität von grauer und weißer Substanz (z. Dendritendichte und Integrität des Trakts der weißen Substanz).
5. T1-gewichtetes MRT wird zur genauen morphologischen Charakterisierung zerebraler Strukturen wie Hippocampus, Basalganglien, Kortex und Hauptbahnen verwendet. Darüber hinaus ermöglichen die hochauflösenden Bilder eine genaue Abbildung der funktionellen Daten (Perfusion, fMRT, DKI).

Neuropsychologische Tests (NPT): Die standardmäßige neuropsychologische Testbatterie besteht aus validierten Tests zur Bewertung kognitiver Bereiche, darunter verbales und visuelles Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Sprache, visuell-räumliche und exekutive Funktionen.

Kognitive Batterien: Cogstate-Batterie zur Beurteilung der kognitiven Funktion bei Erwachsenen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI). Die verwendeten Tests sind D-KEFS: TrailMaking A und B, Verbal Fluency Test und Color-Word Interference Test. Das WAIS-IV: Codierung, Symbolsuche, Ziffernspanne und Arithmetik. Der BVMT-R: verzögerter Abruf und vollständiges Lernen. Schließlich das RAVLT: verzögerter Rückruf und vollständiges Lernen.

Fragebögen: SF36v2, WHO-5-Wohlbefindensindex, Symptomfragebogen und ein allgemeiner Fragebogen zu Hintergrundinformationen, Medikamenten und Ernährung sowie HPQ28.

Biochemie: Ionisiertes Calcium, PTH, Phosphat, Magnesium, eGFR, Kreatinin, hochempfindliches CRP, 25-Hydroxyvitamin D, Calcitriol und Leukozytenzahl. Neuroinflammation und systemische Entzündungsmarker (proinflammatorische Zytokine) und 24-Stunden-Urin.

Statistischer Analyseplan: Der Gruppenunterschied wird mit dem Student-T-Test für kontinuierliche Variablen und dem Pearsons X^2-Test für kategoriale Variablen untersucht. Statistische Karten der Unterschiede in den Perfusionsparametern zwischen Patienten und Kontrollen werden an jedem Oberflächenscheitel unter Verwendung eines scheitelspezifischen allgemeinen linearen Modells mit kortikaler Dicke, Hyperintensitätsbelastung der weißen Substanz ((WMHL) angegeben als prozentuales Volumen der Hyperintensitäten der weißen Substanz des Gesamthirnvolumens) berechnet. , Alter und Geschlecht als Kovariaten. Die Forscher werden die kortikale Dicke als Kovariate hinzufügen, um alle systematischen Auswirkungen der kortikalen Dicke auf die Perfusionsmessungen, wie z. B. Partialvolumeneffekte, zu berücksichtigen. Alle statistischen Karten werden bei p = 0,05 (unkorrigiert und korrigiert) mit einem Schwellenwert versehen. Alle statistischen Tests für die MRT-Scans werden mit R Version 3.2.2 durchgeführt (The R Foundation for Statistical Computing) und SPM12 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging), ausgeführt auf Matlab R2016a (MathWorks Inc). Andere statistische Tests werden von SPSS 24 (IBM, USA) durchgeführt. Begründung für den Stichprobenumfang: In einer früheren Studie von Eskildsen et al. Die kontrastverstärkte MRT-basierte Methode wurde bei 18 Patienten mit Alzheimer-Krankheit oder MCI im Vergleich zu 19 gesunden, gleichaltrigen Kontrollpersonen ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren angewendet und zeigte, dass der Grad der Kapillardysfunktion mit ihrer kognitiven Beeinträchtigung korrelierte. Die Forscher fanden eine ähnliche Korrelation in einer anderen Patientenkohorte mit Alzheimer-Krankheit und stellten kürzlich eine kapillare Dysfunktion bei Patienten mit spät einsetzender Depression im Vergleich zu Kontrollen fest. Unter Berücksichtigung der oben genannten Ergebnisse und der Größen der Kohorten haben die Forscher geschätzt, dass unsere Stichprobengröße ausreicht, um zu zeigen, ob es eine Korrelation zwischen der durch neuropsychologische Bewertung gemessenen kognitiven Beeinträchtigung und der Heterogenität der Kapillarlaufzeit gibt.

Sicherheits- und ethnische Bewertungen: Die Ermittler befolgen die Standardarbeitsanweisungen für kontrastverstärkte MRT-Scans. Zur Verabreichung von PET-Tracern und MRT-Kontrastmitteln wird ein peripherer Venenkatheter verwendet. Es kann zu leichten lokalen Schmerzen und einem Hämatom führen. Das Infektionsrisiko ist vernachlässigbar. Es gibt keine bekannten Risiken (weder kurz- noch langfristig) im Zusammenhang mit der MRT. Gadolinium-Chelat (Gd)-Kontrast wird verwendet. Die Standarddosis von Gadolinium (Gd)-haltigem MRT-Kontrast beträgt 0,1 mmol/kg, in dieser Studie werden jedoch bis zu 0,3 mmol/kg verwendet.

Perspektiven: Wenn erfolgreiche und Studienergebnisse eine Grundlage für ein verbessertes Verständnis kognitiver Symptome bei HypoPT bieten, sollten weitere Untersuchungen zu Auswirkungen einer PTH-Ersatztherapie auf untersuchte Indizes in Betracht gezogen werden. Ein zukünftiges Projekt könnte die Durchführung des MRT-Scans vor und nach der Injektion von PTH sein, um festzustellen, ob eine Änderung der Heterogenität der kapillaren Transitzeit nachgewiesen werden könnte.