对 Belinumab 反应的转录和免疫参数

B 细胞激活因子 (BAFF) 过量通过对 B 细胞区室以及各种非 B 细胞亚群（例如 T 辅助细胞和单核细胞/树突细胞）产生共刺激作用而导致狼疮病。 2019 年更新的欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 针对 SLE 的建议建议在持续活动或发作性疾病中使用 belimumab（抗 BAFF mAb），基于疗效证据、减少发作和器官损伤累积而不增加感染风险。 尽管如此，贝利木单抗通常保留用于确定的难治性病例。 可以想象，早期使用可能会阻止疾病的进展，特别是防止主要器官的耀斑和功能障碍。 研究人员已经完成了对系统性红斑狼疮患者外周血的遗传和转录组学联合分析，并确定了疾病活动/发作和严重程度的不同基因特征。 使用机器学习技术，研究人员可以预测系统性红斑狼疮患者可能会发展为主要器官受累。 对纯化的狼疮单核细胞进行的体外和基因分析研究表明，这些细胞在 I 型干扰素的作用下处于“高度警戒”的自身反应和代谢状态（让人联想到“训练有素的免疫力”），这可能会增加发作的风险、组织损伤以及 SLE 中出现的主要合并症，尤其是加速的动脉粥样硬化和感染。 根据迄今为止积累的临床经验，贝利木单抗很可能可以中和这些耀斑和疾病进展的分子特征，而不会干扰宿主防御免疫通路。

研究人员建议首先对 80 名 SLE 患者进行全血 RNA 测序，这些患者将接受 belimumab 作为标准临床实践的一部分，以评估患者内部纵向（基线、1、3 和 6 个月）转录组变化并检查治疗是否可以改善已识别的活动/耀斑、严重性和主要器官疾病特征。 研究人员还将获得关于预测临床反应的分子特征的初步信息，以及贝利木单抗对宿主防御病毒和细菌（包括分枝杆菌）病原体的基因特征的影响。 使用细胞类型特异性基因模块和共表达基因网络，研究人员将对我们的数据进行去卷积，以定义特定免疫细胞类型中的相关分子改变。 结果将通过单细胞质谱流式细胞术（在上述时间点进行）进行验证和功能表征，从而能够调查细胞身份（包括与疾病特别相关的 B 细胞和骨髓细胞亚群）和激活状态蛋白质水平（例如 磷酸化）通过下一代高维流式细胞术。 通过对去卷积 RNA-seq 和质谱流式细胞术数据进行重点分析，然后对纯化的单核细胞进行靶向基因表达和功能研究，研究人员将确定贝利木单抗是否可以恢复“SLE 引发的”单核细胞，从而减轻其炎症和促动脉粥样硬化表型并增强它们的杀菌活性。 总的来说，这些研究将为 belimumab 治疗 SLE 的有益疗效/毒性比提供新的机制见解，同时支持早期使用该药物。