Transkripsjonelle og immine-parametre for respons på Belinumab

B-celleaktiverende faktor (BAFF)-overskudd forårsaker lupussykdom ved å utøve kostimulerende effekter på B-celle-rommet, men også på en rekke ikke-B-celle-undergrupper som T-hjelperceller og monocytter/dendrittiske celler. De 2019 oppdaterte European League Against Rheumatism (EULAR)-anbefalingene for SLE anbefaler bruk av belimumab (anti-BAFF mAb) ved vedvarende aktiv eller blussende sykdom basert på bevis for effekt, reduksjon av bluss og organskader uten å øke risikoen for infeksjoner. Likevel er belimumab vanligvis forbeholdt etablerte, refraktære tilfeller. Det kan tenkes at tidligere bruk kan stoppe utviklingen av sykdommen, spesielt forhindre oppblussing og dysfunksjon i store organer. Etterforskerne har fullført en kombinert genetisk og transkriptomisk analyse i det perifere blodet til SLE-pasienter og har karakterisert distinkte gensignaturer for sykdomsaktivitet/oppblussing og alvorlighetsgrad. Ved å bruke maskinlæringsteknikker kan etterforskerne forutsi SLE-pasienter som sannsynligvis vil utvikle større organinvolvering. In vitro- og genprofileringsstudier i rensede lupus-monocytter indikerer at disse cellene eksisterer - under påvirkning av type I-interferon - i en "høyvarslet" autoreaktiv og metabolsk tilstand (som minner om "trent immunitet"), noe som kan bidra til risiko for bluss , vevsskade, men også store komorbiditeter sett ved SLE, spesielt akselerert aterosklerose og infeksjoner. Basert på den kliniske erfaringen som er akkumulert så langt, er det sannsynlig at belimumab kan nøytralisere disse molekylære signaturene for oppblussing og sykdomsprogresjon uten å forstyrre vertsforsvarets immunveier.

Etterforskerne foreslår å utføre RNA-sekvensering av fullblodet i første omgang, i en kohort på 80 SLE-pasienter som vil motta belimumab som en del av standard klinisk praksis, for å vurdere intra-pasient longitudinell (baseline, 1, 3 og 6 måneder) transkriptomendringer og undersøke om behandling kan forbedre identifisert aktivitet/oppblussing, alvorlighetsgrad og signaturer for alvorlige organsykdommer. Etterforskerne vil også innhente foreløpig informasjon om molekylære signaturer som forutsier kliniske responser og virkningen av belimumab på gensignaturer for vertsforsvar mot virale og bakterielle (inkludert mykobakterielle) patogener. Ved å bruke moduler av celletypespesifikke gener og samekspresjonsgennettverk, vil etterforskerne deconvolute våre data for å definere relevante molekylære endringer i spesifikke immuncelletyper. Resultatene vil bli validert og funksjonelt karakterisert ved encellet massecytometri (utført på de nevnte tidspunktene), som muliggjør undersøkelse av celleidentiteten (inkludert undergrupper av B-celler og myeloide celler av spesiell relevans for sykdommen) og aktiveringsstatus ved proteinnivå (f. fosforylering) gjennom neste generasjons, høydimensjonal flowcytometri. Gjennom en fokusert analyse av de konvoluterte RNA-seq og massecytometridata etterfulgt av målrettede genuttrykk og funksjonsstudier i rensede monocytter, vil etterforskerne avgjøre om belimumab kan gjenopprette "SLE-primede" monocytter og dermed lindre deres inflammatoriske og pro-atherogene fenotype. og forbedre deres bakteriedrepende aktivitet. Samlet vil disse studiene gi ny mekanistisk innsikt om fordelaktig effekt/toksisitet-forhold av belimumab-behandling ved SLE, samtidig som de støtter tidlig bruk av stoffet.