Transcriptionele en immine parameters van respons op Belinumab

B-cel-activerende factor (BAFF)-overmaat veroorzaakt lupusziekte door co-stimulerende effecten uit te oefenen op het B-celcompartiment, maar ook op een verscheidenheid aan niet-B-celsubsets zoals T-helpercellen en monocyten/dendritische cellen. De bijgewerkte aanbevelingen van de European League Against Rheumatism (EULAR) uit 2019 voor SLE bevelen het gebruik van belimumab (anti-BAFF mAb) aan bij aanhoudend actieve of opvlammende ziekte op basis van bewijs voor werkzaamheid, vermindering van opflakkeringen en opbouw van orgaanschade zonder het risico op infecties te vergroten. Toch wordt belimumab meestal gereserveerd voor gevestigde, refractaire gevallen. Het is denkbaar dat eerder gebruik de progressie van de ziekte kan stoppen, vooral om opflakkeringen en disfunctie in belangrijke organen te voorkomen. De onderzoekers hebben een gecombineerde genetische en transcriptomische analyse uitgevoerd in het perifere bloed van SLE-patiënten en hebben verschillende gensignaturen gekarakteriseerd voor ziekteactiviteit/flare en ernst. Met behulp van machine learning-technieken kunnen de onderzoekers SLE-patiënten voorspellen die waarschijnlijk grote orgaanbetrokkenheid zullen ontwikkelen. In-vitro- en genprofileringsonderzoeken in gezuiverde lupusmonocyten geven aan dat deze cellen - onder invloed van type I interferon - in een "high alert" autoreactieve en metabolische toestand verkeren (die doet denken aan "getrainde immuniteit"), wat kan bijdragen aan het risico op fakkels weefselbeschadiging, maar ook belangrijke comorbiditeiten die worden gezien bij SLE, met name versnelde atherosclerose en infecties. Op basis van de tot nu toe opgebouwde klinische ervaring is het waarschijnlijk dat belimumab deze moleculaire handtekeningen voor opflakkeringen en ziekteprogressie kan neutraliseren zonder de afweer-immuunroutes van de gastheer te verstoren.

De onderzoekers stellen voor om in eerste instantie RNA-sequencing van het volbloed uit te voeren, in een cohort van 80 SLE-patiënten die belimumab zullen krijgen als onderdeel van de standaard klinische praktijk, om intra-patiënt longitudinaal (baseline, 1, 3 en 6 maanden) te beoordelen. transcriptoomveranderingen en onderzoek of behandeling de geïdentificeerde activiteit/uitbarsting, ernst en belangrijke orgaanziektesignaturen kan verbeteren. De onderzoekers zullen ook voorlopige informatie verkrijgen over moleculaire handtekeningen die klinische reacties voorspellen en de impact van belimumab op genhandtekeningen van gastheerafweer tegen virale en bacteriële (inclusief mycobacteriële) pathogenen. Met behulp van modules van celtypespecifieke genen en co-expressiegennetwerken, zullen de onderzoekers onze gegevens deconvolueren om relevante moleculaire veranderingen in specifieke immuunceltypen te definiëren. De resultaten zullen gevalideerd en functioneel gekarakteriseerd worden door eencellige massacytometrie (uitgevoerd op de bovengenoemde tijdstippen), wat onderzoek van de celidentiteit mogelijk maakt (inclusief subsets van B-cellen en myeloïde cellen die van bijzonder belang zijn voor de ziekte) en activeringsstatus bij eiwitgehalte (bijv. fosforylering) door hoogdimensionale flowcytometrie van de volgende generatie. Door een gerichte analyse van de gedeconvolueerde RNA-seq- en massacytometriegegevens, gevolgd door gerichte genexpressie- en functiestudies in gezuiverde monocyten, zullen de onderzoekers bepalen of belimumab "SLE-primed" monocyten kan herstellen en zo hun inflammatoire en pro-atherogene fenotype kan verlichten. en het versterken van hun bacteriedodende activiteit. Gezamenlijk zullen deze onderzoeken nieuwe mechanistische inzichten opleveren over de gunstige werkzaamheid/toxiciteitsverhouding van belimumab-therapie bij SLE, terwijl het vroege gebruik van het geneesmiddel wordt ondersteund.