Belinumabi-vasteen transkriptionaaliset ja immine-parametrit

B-solujen aktivoivan tekijän (BAFF) ylimäärä aiheuttaa lupus-taudin aiheuttamalla kostimulatorisia vaikutuksia B-soluosastoon, mutta myös useisiin ei-B-solujen alaryhmiin, kuten T-auttajasoluihin ja monosyytteihin/dendriittisoluihin. Vuoden 2019 päivitetyt European League Against Rheumatism (EULAR) -suositukset SLE:lle suosittelevat belimumabin (anti-BAFF-mAb) käyttöä jatkuvasti aktiivisessa tai pahenevassa sairaudessa, mikä perustuu näyttöön tehokkuudesta, paisumien ja elinvaurioiden kertymisen vähentämisestä lisäämättä infektioriskiä. Silti belimumabi on yleensä varattu vakiintuneisiin, tulenkestäviä tapauksia varten. On ajateltavissa, että aikaisempi käyttö voi pysäyttää taudin etenemisen, erityisesti ehkäistä paahduksia ja tärkeimpien elinten toimintahäiriöitä. Tutkijat ovat saaneet päätökseen yhdistetyn geneettisen ja transkriptomisen analyysin SLE-potilaiden perifeerisestä verestä ja ovat karakterisoineet erilliset geenitunnisteet sairauden aktiivisuuden / pahenemisen ja vaikeusasteen suhteen. Koneoppimistekniikoita käyttämällä tutkijat voivat ennustaa SLE-potilaille, että heillä on todennäköisesti merkittäviä elinvaurioita. In vitro ja geenien profilointitutkimukset puhdistetuilla lupusmonosyyteillä osoittavat, että nämä solut ovat olemassa - tyypin I interferonin vaikutuksen alaisena - "korkeassa valppaudessa" autoreaktiivisessa ja metabolisessa tilassa (muistuttavat "harjoiteltua immuniteettia"), mikä saattaa lisätä leimahdusten riskiä. kudosvaurioita, mutta myös merkittäviä SLE:ssä havaittuja liitännäissairauksia, erityisesti kiihtynyttä ateroskleroosia ja infektioita. Tähän mennessä kertyneen kliinisen kokemuksen perusteella on todennäköistä, että belimumabi voi neutraloida nämä molekyylirakenteet paahduksille ja taudin etenemiselle häiritsemättä isännän puolustusreittejä.

Tutkijat ehdottavat, että kokoveren RNA-sekvensointi suoritetaan aluksi 80 SLE-potilaan kohortissa, jotka saavat belimumabia osana tavanomaista kliinistä käytäntöä, jotta voidaan arvioida potilaan sisäinen pitkittäinen (perustaso, 1, 3 ja 6 kuukautta) transkriptiomuutoksia ja tutkia, voiko hoito parantaa tunnistettua aktiivisuutta/leimausta, vaikeusastetta ja merkittäviä elinsairauksia. Tutkijat saavat myös alustavaa tietoa kliinisiä vasteita ennustavista molekylaarisista allekirjoituksista ja belimumabin vaikutuksesta isännän puolustuskykyyn virus- ja bakteeripatogeenejä vastaan. Käyttämällä solutyyppispesifisten geenien moduuleja ja yhteisilmentymisgeeniverkkoja, tutkijat dekonvoloivat tietomme määrittääkseen asiaankuuluvat molekyylimuutokset tietyissä immuunisolutyypeissä. Tulokset validoidaan ja toiminnallisesti karakterisoidaan yksisolumassasytometrialla (suoritetaan edellä mainittuina ajankohtina), joka mahdollistaa solu-identiteetin (mukaan lukien B-solujen ja myeloidisolujen alajoukot, joilla on erityistä merkitystä taudille) ja aktivaatiotilan tutkimisen proteiinitaso (esim. fosforylaatio) seuraavan sukupolven, suuriulotteisen virtaussytometrian avulla. Dekonvoluutoitujen RNA-sekvenssien ja massasytometriatietojen keskittyneen analyysin sekä kohdistettujen geenien ilmentymis- ja toimintatutkimusten avulla puhdistetuissa monosyyteissä tutkijat päättävät, voiko belimumabi palauttaa "SLE-pohjustetut" monosyytit siten lievittää niiden tulehduksellista ja pro-aterogeenista fenotyyppiä. ja lisäävät niiden bakterisidistä aktiivisuutta. Yhdessä nämä tutkimukset tarjoavat uusia mekanistisia näkemyksiä belimumabihoidon hyödyllisestä teho/toksisuussuhteesta SLE:ssä, samalla kun ne tukevat lääkkeen varhaista käyttöä.