Транскрипционные и иммунные параметры ответа на белинумаб

Избыток фактора активации В-клеток (BAFF) вызывает волчанку, оказывая костимулирующее действие на компартмент В-клеток, а также на различные субпопуляции не-В-клеток, такие как Т-хелперные клетки и моноциты/дендритные клетки. В обновленных рекомендациях Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) 2019 г. для СКВ рекомендуется использовать белимумаб (анти-BAFF mAb) при персистентно активном или обостряющемся заболевании на основе доказательств эффективности, снижения обострений и накопления повреждений органов без увеличения риска инфекций. Тем не менее, белимумаб, как правило, используется для установленных, рефрактерных случаев. Вполне возможно, что более раннее использование может остановить прогрессирование заболевания, особенно предотвратить обострения и дисфункцию основных органов. Исследователи завершили комбинированный генетический и транскриптомный анализ периферической крови пациентов с СКВ и охарактеризовали различные генные сигнатуры активности/вспышек и тяжести заболевания. Используя методы машинного обучения, исследователи могут предсказать, что у пациентов с СКВ может развиться поражение основных органов. Исследования in vitro и генного профилирования очищенных моноцитов волчанки показывают, что эти клетки существуют - под действием интерферона типа I - в состоянии «высокой готовности» аутореактивного и метаболического состояния (напоминающем «тренированный иммунитет»), что может способствовать риску обострений. , повреждение тканей, но также и основные сопутствующие заболевания, наблюдаемые при СКВ, особенно ускоренный атеросклероз и инфекции. Основываясь на накопленном клиническом опыте, вполне вероятно, что белимумаб может нейтрализовать эти молекулярные сигнатуры обострений и прогрессирования заболевания, не влияя на защитные иммунные пути хозяина.

Исследователи предлагают сначала провести секвенирование РНК цельной крови в когорте из 80 пациентов с СКВ, которые будут получать белимумаб в рамках стандартной клинической практики, чтобы оценить лонгитудинальное исследование внутри пациента (исходный уровень, 1, 3 и 6 месяцев) изменения транскриптома и выяснить, может ли лечение улучшить выявленную активность/вспышку, тяжесть и признаки заболевания основных органов. Исследователи также получат предварительную информацию о молекулярных сигнатурах, предсказывающих клинический ответ, и влиянии белимумаба на генные сигнатуры защиты хозяина от вирусных и бактериальных (в том числе микобактериальных) патогенов. Используя модули генов, специфичных для типа клеток, и генные сети коэкспрессии, исследователи деконволютируют наши данные, чтобы определить соответствующие молекулярные изменения в конкретных типах иммунных клеток. Результаты будут проверены и функционально охарактеризованы с помощью одноклеточной массовой цитометрии (выполняемой в указанные выше моменты времени), которая позволяет исследовать клеточную идентичность (включая подмножества В-клеток и миелоидных клеток, имеющих особое значение для заболевания) и статус активации в момент уровень белка (например, фосфорилирование) с помощью высокоразмерной проточной цитометрии нового поколения. Путем целенаправленного анализа данных деконволюции РНК-секвенирования и масс-цитометрии с последующими целевыми исследованиями экспрессии генов и функций в очищенных моноцитах исследователи определят, может ли белимумаб восстанавливать «примированные СКВ» моноциты, таким образом, облегчая их воспалительный и проатерогенный фенотип. и усиление их бактерицидной активности. В совокупности эти исследования предоставят новое механистическое представление о благоприятном соотношении эффективности и токсичности терапии белимумабом при СКВ, поддерживая при этом раннее применение препарата.