Transkriptionelle og immine-parametre for respons på Belinumab

B-celleaktiverende faktor (BAFF) overskydende forårsager lupus sygdom ved at udøve costimulerende virkninger på B-cellerummet, men også på en række ikke-B-celle undergrupper såsom T-hjælperceller og monocytter/dendritiske celler. De 2019 opdaterede European League Against Rheumatism (EULAR) anbefalinger for SLE anbefaler brug af belimumab (anti-BAFF mAb) ved vedvarende aktiv eller opblussende sygdom baseret på evidens for effektivitet, reduktion af opblussen og opbygning af organskader uden at øge risikoen for infektioner. Alligevel er belimumab normalt forbeholdt etablerede, refraktære tilfælde. Det er tænkeligt, at tidligere brug kan standse udviklingen af ​​sygdommen, især forhindre opblussen og dysfunktion i større organer. Efterforskerne har gennemført en kombineret genetisk og transkriptomisk analyse i det perifere blod hos SLE-patienter og har karakteriseret forskellige gensignaturer for sygdomsaktivitet/opblussen og sværhedsgrad. Ved hjælp af maskinlæringsteknikker kan efterforskerne forudsige SLE-patienter, der sandsynligvis vil udvikle større organinvolvering. In vitro- og genprofilundersøgelser i oprensede lupusmonocytter indikerer, at disse celler eksisterer - under påvirkning af type I-interferon - i en "high-alert" autoreaktiv og metabolisk tilstand (som minder om 'trænet immunitet'), hvilket kan bidrage til risikoen for opblussen. , vævsskade, men også større komorbiditeter set ved SLE, især accelereret åreforkalkning og infektioner. Baseret på den kliniske erfaring, der er akkumuleret indtil nu, er det sandsynligt, at belimumab kan neutralisere disse molekylære signaturer for opblussen og sygdomsprogression uden at interferere med værtens forsvarsimmunveje.

Efterforskerne foreslår at udføre RNA-sekventering af fuldblodet indledningsvis i en kohorte på 80 SLE-patienter, som vil modtage belimumab som en del af standard klinisk praksis, for at vurdere intra-patient longitudinalt (baseline, 1, 3 og 6 måneder) transkriptomændringer og undersøge, om behandling kan forbedre den identificerede aktivitet/opblussen, sværhedsgrad og signaturer af større organsygdomme. Efterforskerne vil også indhente foreløbige oplysninger om molekylære signaturer, der forudsiger kliniske responser, og belimumabs indvirkning på gensignaturer for værtsforsvar mod virale og bakterielle (herunder mykobakterielle) patogener. Ved at bruge moduler af celletype-specifikke gener og co-ekspressionsgen-netværk, vil efterforskerne deconvolute vores data for at definere relevante molekylære ændringer i specifikke immuncelletyper. Resultater vil blive valideret og funktionelt karakteriseret ved enkeltcellet massecytometri (udført på de førnævnte tidspunkter), som muliggør undersøgelse af celleidentiteten (inklusive undergrupper af B-celler og myeloide celler af særlig relevans for sygdommen) og aktiveringsstatus kl. proteinniveau (f. phosphorylering) gennem næste generation af højdimensionel flowcytometri. Gennem en fokuseret analyse af de konvoluterede RNA-seq og massecytometridata efterfulgt af målrettede genekspressions- og funktionsundersøgelser i oprensede monocytter, vil efterforskerne afgøre, om belimumab kan genoprette "SLE-primede" monocytter således og lindre deres inflammatoriske og pro-atherogene fænotype og øge deres bakteriedræbende aktivitet. Tilsammen vil disse undersøgelser give ny mekanistisk indsigt i det gavnlige effekt/toksicitetsforhold af belimumab-behandling ved SLE, samtidig med at de understøtter den tidlige brug af lægemidlet.